Die 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydratase HACD1 und HACD2 zeigen funktionale Redundanz und sind in einer Vielzahl von Fettsäureelongerungspfaden aktiv

Unterschiede zwischen Fettsäuren (FAs) in Kettenlänge und Anzahl der Doppelbindungen schaffen Lipiddiversität. Die Fettsäureelongation erfolgt über einen vierstufigen Reaktionszyklus, in dem die 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydratasen (HACDs) HACD1-4 den dritten Schritt katalysieren. Der Beitrag jeder HACD zur 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrataseaktivität in bestimmten Geweben oder in verschiedenen FA-Longierungswegen bleibt jedoch unklar. HACD1 ist spezifisch in Muskeln exprimiert und ist ein myopathie-verursachendes Gen. Hier haben wir Hacd1 KO-Mäuse erzeugt und beobachtet, dass diese Mäuse reduzierte Körper- und Skelettmuskelgewichte hatten. In Skelettmuskel war die mRNA-Expression von HACD1 bei weitem die höchste unter den HACDs. Wir beobachteten jedoch nur eine ∼40%ige Reduktion der HACD-Aktivität und keine Änderungen in der Membranlipidzusammensetzung im Hacd1-KO-Skelettmuskel, was darauf hindeutet, dass einige HACD-Aktivitäten redundant sind. Darüber hinaus nahmen bei der Expression in Hefen sowohl HACD1 als auch HACD2 an gesättigten und einfach ungesättigten FA-Elongationswegen teil. Die Störung von HACD2 in der haploiden menschlichen Zelllinie HAP1 reduzierte die FA-Elongationsaktivitäten für sowohl gesättigte als auch ungesättigte FAs erheblich, und die doppelte Störung von HACD1 und HACD2 führte zu einer weiteren Reduktion. Überexprimiertes HACD3 zeigte eine schwache Aktivität in gesättigten und einfach ungesättigten FA-Elongationswegen, und keine Aktivität wurde für HACD4 nachgewiesen. Wir schließen daher, dass HACD1 und HACD2 redundante Aktivitäten in einer Vielzahl von FA-Elongationspfaden zeigen, einschließlich derjenigen von gesättigten zu mehrfach ungesättigten FAs, wobei HACD2 die Haupt-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydratase ist. Unsere Ergebnisse sind wichtig für das Verständnis der molekularen Mechanismen in der FA-Elongation und -Diversität.