RTA-ähnliche Proteine regulieren die Azol-Empfindlichkeit, indem sie die Expression des Oxidoreduktase-Gens oxrA in Aspergillus fumigatus beeinflussen

Aspergillus fumigatus, ein saprophytischer Pilz und der hauptsächliche Erreger der Aspergillose, wird zunehmend mit medikamentenresistenten Infektionen in Verbindung gebracht, was Herausforderungen für das klinische Management darstellt. RTA-ähnliche Proteine, eine besondere Klasse transmembraner Pilzproteine, sind an mehreren Stressreaktionen beteiligt. Dennoch ist ihre Rolle bei der Azol-Resistenz von Pilzen bisher nicht bestimmt. Transkriptomische Studien in dieser Untersuchung zeigten, dass Azol-Stimulation die Expression von RTA-ähnlichen Proteinen in A. fumigatus signifikant hochreguliert. Phänotypische Analysen zeigten, dass im Vergleich zum Wildtypstamm die Δrta1-, Δrta5- und Δrta7-Mutanten eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antimykotika, einschließlich Azolen und Amphotericin B (AmB), aufwiesen. RNA-Sequenzierung und Echtzeit-quantitative Polymerase-Kettenreaktion zeigten eine signifikante Hochregulation des Oxidoreduktase-Gens oxrA, das integraler Bestandteil der oxidativen Stressantwort ist, in den Δrta1-, Δrta5- und Δrta7-Mutanten. Darüber hinaus zeigte der oxrA-Überexpressionsstamm (OE::oxrA) eine erhöhte Toleranz gegenüber oxidativem Stress, paradoxalerweise jedoch auch eine deutliche Zunahme der Empfindlichkeit gegenüber Azolen und AmB. Diese erhöhte Arzneimittel-Empfindlichkeit korrelierte mit der Herunterregulation der meisten Gene für Arzneimittel-Effluxpumpen. Zusammengefasst modulieren die RTA-ähnlichen Proteine Rta1, Rta5 und Rta7 möglicherweise die Azol-Empfindlichkeit in A. fumigatus durch die Regulation der oxrA-Expression, was wiederum die Transkription von Genen für Arzneimittel-Effluxpumpen beeinflusst. Als pilz-spezifische Proteine sind Mitglieder der RTA-Familie vielversprechende Ziele für die Entwicklung neuartiger antifungaler Therapeutika.