Integration von DFT und maschinellem Lernen zur Mechanismusklärung und Katalysatoroptimierung bei DAP-katalysierten asymmetrischen Aza-Mislow–Evans-Reaktionen

Wir berichten über ein datengetriebenes Framework, das die Dichtfunktionaltheorie (DFT) mit maschinellem Lernen (ML) kombiniert, um den Reaktionsmechanismus aufzuklären und die Katalysatoroptimierung in der DAP-katalysierten reduktiven asymmetrischen Aza-Mislow-Evans-Reaktion zu steuern. DFT-Berechnungen zeigen einen fünfschrittigen katalytischen Zyklus bestehend aus Hydrid-Generation (DAP-H), konjugierter Addition an das Acrylamid-Substrat, 2,3-σ-Umlagerung zur Bildung eines Boron-Enolats, reduktiver Spaltung des Sulfenatesters mit Katalysatorumsatz sowie Hydrolyse/Tautomerisierung zur Lieferung des chiralen α-Hydroxyamid-Produkts (R)-2a. Die konjugierte Addition wurde als geschwindigkeitsbestimmender Schritt identifiziert, mit einer berechneten freien Energiebarriere von 20,6 kcal/mol. Durch das Trainieren eines ML-Modells auf DFT-abgeleiteten Deskriptoren wurden die heterolytische P-H-Bindungsdissoziationsenergie, Entropie und die LUMO-Energie als Schlüsselprädiktoren für die Reaktivität ermittelt. Basierend auf diesen Merkmalen entwarfen wir eine Reihe neuer DAP-Katalysatoren (DAP-H-x, x = a–e), die voraussichtlich die geschwindigkeitsbestimmende Barriere (16,2–19,6 kcal/mol) senken und gleichzeitig nahezu perfekte Enantioselektivität (ee > 99,9 %) erreichen. Diese Studie demonstriert eine generalisierbare DFT-ML-Strategie, die nicht nur das mechanistische Verständnis vertieft, sondern auch die rationale Entwicklung asymmetrischer Katalyse mit Hauptgruppenelementen beschleunigt.