Rac2 ist ein essentieller Regulator der Aktivierung der Neutrophil-Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat-Oxidase als Reaktion auf spezifische Signalwege

Rac2 ist eine hämatopoietische spezifische Rho-Familie-GTPase, die als wichtiger Bestandteil des NADPH-Oxidase-Komplexes angesehen wird und 92% Aminosäureidentität mit dem ubiquitär exprimierten Rac1 teilt. In aus rac2(-/-) Mäusen isolierten Neutrophilen des Knochenmarks (BM), die durch Gentargeting erzeugt wurden, berichteten wir zuvor, dass die durch PMA induzierte Superoxidproduktion um etwa das 4-Fache reduziert war, was teilweise in TNF-alpha-primierten BM-Neutrophilen und in peritonealen Exsudatneutrophilen korrigiert wurde. In dieser Studie untersuchten wir die rezeptorvermittelte Aktivierung der NADPH-Oxidase und fanden, dass die Superoxidproduktion in rac2(-/-) BM- und peritonealen Exsudatneutrophilen normal als Reaktion auf opsonisierten Zymosan war, auf 22% des Wildtyps als Reaktion auf IgG-beschichtete SRBC vermindert war und nahezu abwesend als Reaktion auf fMLP. In Wildtyp-Maus-BM-Neutrophilen wurde die Phosphorylierung der extrazellulär signalregulierten Kinase 1/2 (ERK1/2), p38 Mitogen-aktivierte Proteinkinase, c-Jun N-terminale Kinase und Akt durch PMA oder fMLP induziert, was in rac2(-/-) Neutrophilen für ERK1/2 und p38 verringert war. Die Aktivierung von p38 durch entweder opsonisierten Zymosan oder IgG-beschichtete SRBC war in Wildtyp- und rac2(-/-) Zellen ähnlich. Die Hemmung der ERK1/2- oder p38-Aktivierung durch PD98059 bzw. SB203580 hatte nur einen bescheidenen Effekt auf die durch fMLP hervorgerufene Superoxidproduktion und keinen Effekt auf die durch PMA induzierte Reaktion. Diese Daten liefern genetische Beweise, die eine wichtige Rolle von Rac2 bei der Regulierung der Aktivierung der Neutrophil-NADPH-Oxidase stromabwärts von Chemoattractant- und Fcgamma-Rezeptoren unterstützen. Die Auswirkungen des Rac2-Mangels auf die Superoxidproduktion werden wahrscheinlich durch multiple Wege ausgeübt, einschließlich solcher, die unabhängig von der Aktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase sind.