Kombination von Palbociclib mit navitoclax-basierten Therapien verbessert die in vivo antitumorale Aktivität bei triple-negativem Brustkrebs

Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist ein sehr aggressiver Subtyp des Brustkrebses mit schlechter Prognose und begrenzten effektiven Therapieoptionen. Die Induktion von Seneszenz, die Arrest der Zellproliferation, wurde als wirksame Methode zur Begrenzung des Tumorwachstums bei metastasiertem Brustkrebs erforscht. Allerdings treten bei einigen Patienten Rückfälle auf, möglicherweise als Ergebnis der Ansammlung von seneszenten Tumorzellen im Körper nach der Behandlung, die Metastasen fördern. In dieser Studie untersuchten wir die Kombination der Induktion von Seneszenz und der anschließenden Entfernung seneszenter Zellen (Senolyse) als einen alternativen Ansatz zur Verbesserung der Ergebnisse bei TNBC-Patienten. Wir zeigen, dass eine Kombinationstherapie, die den Seneszenz-Induktor Palbociclib und den senolytischen Wirkstoff Navitoclax verwendet, das Tumorwachstum verzögert und Metastasen in einem Maus-Xenotransplantationsmodell von aggressivem humanem TNBC (hTNBC) reduziert. Darüber hinaus schlagen wir, angesichts der Off-Target-Effekte und der Toxizität, die mit der Verwendung von Navitoclax verbunden sind, eine Strategie vor, die darauf abzielt, die damit verbundenen Nebenwirkungen zu minimieren. Wir verwenden ein galacto-konjugiertes Navitoclax (nav-Gal) als senolytisches Prodrug, das bevorzugt durch β-Galactosidase, die in seneszenten Zellen überexprimiert wird, aktiviert werden kann. Eine gleichzeitige Behandlung mit Palbociclib und nav-Gal in vivo führt zur Eradikation von seneszenten hTNBC-Zellen, was zu einer entsprechenden Reduzierung des Tumorwachstums führt, während die Zytotoxizität von Navitoclax verringert wird. Zusammengenommen unterstützen unsere Ergebnisse die Wirksamkeit der Kombinationstherapie von Seneszenz-Induktion mit Senolyse für hTNBC sowie die Entwicklung eines gezielten Ansatzes als eine effektive und sicherere therapeutische Möglichkeit.