Annexin A1 induziert Oxaliplatinresistenz bei Magenkrebs durch Autophagie, indem es PI3K/AKT/mTOR anvisiert

Die Resistenz gegen Oxaliplatin (OXA) ist eine Hauptursache für das Wiederauftreten bei Patienten mit Magenkrebs (GC). Autophagie ist ein wichtiger Faktor, der das Überleben von Krebszellen unter chemotherapeutischem Stress sichert. Wir wollten die Rolle von OXA-assoziierten Genen in der Autophagie und Chemoresistenz von Magenkrebszellen untersuchen. Wir etablierten oxaliplatinresistente Magenkrebszellen und verwendeten RNA-seq, um die Genexpression in oxaliplatinresistenten GC- und entsprechenden elterlichen Zellen zu profilieren. Immunhistochemie und RT-qPCR wurden durchgeführt, um die Genexpression in Geweben von zwei Kohorten von GC-Patienten zu erkennen, die eine OXA-basierte Chemotherapie erhalten hatten. Die chemoresistenten Effekte des Gens wurden durch Zellviabilitäts-, Apoptose- und Autophagietests bewertet. Die Effekte des Gens auf die Autophagie wurden mit mRFP-GFP-LC3 und Western Blotting (WB) untersucht. Eine Genanreicherungsanalyse (GSEA) und WB wurden durchgeführt, um die Aktivität des PI3K/AKT/mTOR-Signalweges unter der Regulation des Gens zu erkennen. Die oxaliplatinresistente Eigenschaft der GC-Zellen ist mit ihrer erhöhten autophagischen Aktivität verbunden. Basierend auf der RNA-seq-Profilierung wurde ANXA1 als Kandidat ausgewählt, da es in oxaliplatinresistenten Zellen signifikant hochreguliert war. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass eine höhere ANXA1-Expression vor der Chemotherapie mit der anschließenden Entwicklung einer Resistenz gegen Oxaliplatin assoziiert war und die Überexpression von ANXA1 die Resistenz von Magenkrebszellen gegenüber Oxaliplatin förderte. Daher könnte es als ein Schlüsselregulator bei der Chemoresistenz von GC fungieren, wobei die Knockdown-Expression von ANXA1 die Autophagie hemmt und die Sensibilität von oxaliplatinresistenten GC-Zellen gegenüber OXA in vitro und in vivo erhöht. Mechanistisch identifizierten wir, dass der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg in den stabilen ANXA1-Knockdown-AGS/OXA-Zellen aktiviert wurde, was zur Suppression der Autophagie führt. ANXA1 fungiert als chemoresistentes Gen in GC-Zellen, indem es den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg anvisiert und könnte ein prognostischer Prädiktor für GC-Patienten sein, die eine OXA-basierte Chemotherapie erhalten.