Die Unterdrückung der Autophagie im Skelettmuskel zeigt die Akkumulation von ubiquitinierten Proteinen und deren potenzielle Rolle bei Muskelschäden bei Pompe-Krankheit

Die Rolle der Autophagie, einem katabolen lysosomalen Weg, wurde kürzlich in einer Vielzahl von Störungen anerkannt, einschließlich der Pompe-Krankheit, dem genetischen Defekt des glykogenabbauenden lysosomalen Enzyms Acid-Alpha-Glucosidase. Die Akkumulation von lysosomalem Glykogen, das vermutlich über den autophagischen Weg aus dem Zytoplasma transportiert wird, erfolgt in mehreren Geweben, wobei die Pathologie am schwersten im Skelett- und Herzmuskel ist. Die Pathologie des Skelettmuskels umfasst auch einen massiven autophagischen Aufbau im Kern der Muskelfasern. Um zu bestimmen, ob Glykogen über die Autophagie die Lysosomen erreicht und um festzustellen, ob der autophagische Aufbau bei der Pompe-Krankheit eine Folge der Induktion der Autophagie und/oder einer reduzierten Umwälzung aufgrund einer defekten Fusion mit Lysosomen ist, haben wir muskel-spezifische autophagie-defiziente Pompe-Mäuse erzeugt. Wir haben gezeigt, dass die Autophagie für den Glykotransport zu Lysosomen im Skelettmuskel nicht erforderlich ist. Wir haben auch festgestellt, dass die Pompe-Krankheit die Induktion der Autophagie umfasst, sich jedoch als funktionelle Defizienz der Autophagie äußert, da die autophagosomale-lysosomale Fusion beeinträchtigt ist. Infolgedessen akkumulieren autophagische Substrate, einschließlich potenziell toxischer, aggregationsanfälliger ubiquitinierter Proteine, in Pompe-Muskelfasern und können tiefgreifende Muskelschäden verursachen.