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Eine Vielzahl von Studien berichtete über einen Zusammenhang zwischen erhöhtem zirkulierendem und Gewebelipidgehalt und Stoffwechselstörungen bei Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes (T2D) und Alterung. Dieser Zustand unkontrollierter Gewebelipidakkumulation wurde als Lipotoxizität bezeichnet. Später wurde gezeigt, dass überschüssiger Lipidfluss hauptsächlich innerhalb von Lipidtröpfchen als Triglyceride neutralisiert wird, während mehrere bioaktive Lipidspezies wie Diacylglycerole (DAGs), Ceramide und deren Derivate mechanistisch mit der Pathogenese der Insulinresistenz (IR) in Verbindung gebracht wurden, indem sie die Insulinsignalübertragung und -wirkung in Stoffwechselorganen wie Leber und Skelettmuskulatur antagonisierten. Skelettmuskel und Leber sind die Hauptorte der Glucoseverwertung im Körper, und die IR in diesen Geweben spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von T2D. In diesem Überblick untersuchen wir kritisch die aktuelle Literatur, die eine ursächliche Rolle von DAGs und Ceramiden bei der Entwicklung von IR unterstützt. Besonderes Augenmerk liegt auf transgenen Mausmodellen mit Modulation der gesamten DAG- und Ceramidpools sowie auf der Modulation spezifischer Subtypen in Bezug auf die Insulinempfindlichkeit. Insgesamt, obwohl eine Vielzahl von Studien zu dem Schluss kommen, dass sowohl DAGs als auch Ceramide IR in Stoffwechselorganen verursachen, gibt es noch einige Ungewissheiten über ihre Wirkmechanismen. Neuere Studien zeigen, dass die subzelluläre Lokalisierung und die Zusammensetzung der Acylketten Determinanten für die biologische Aktivität dieser lipotoxischen Lipide sind und weiter untersucht werden sollten.
Lair et al. (Wed,) untersuchten diese Frage.