Hintergrund/Ziele: Paracetamol ist ein weit verbreitetes analgetisches und fiebersenkendes Medikament; jedoch motivieren seine begrenzte entzündungshemmende Wirksamkeit und Sicherheitsbedenken die Suche nach neuartigen nicht-opioiden Alternativen. In dieser Studie wurden eine Reihe von 4-Hydroxyphenylamino-Naphthoquinonen als paracetamol-inspirierte Analoga entworfen und über eine lösungsmittelfreie, mit Silica unterstützte Michael-Zusatzreaktion synthetisiert, was einen nachhaltigen und effizienten Syntheseweg bietet. Methoden: Die Verbindungen wurden mithilfe einer integrierten Strategie bewertet, die in silico-Vorhersagen, Berechnungen der Dichtefunktionaltheorie, molekulare Docking-Analysen, ADMET-Profiling und in vivo phänotypische pharmakologische Assays kombiniert. Ergebnisse: Die in vivo Bewertung zeigte eine ausgeprägte periphere antinociceptive Aktivität im durch Essigsäure induzierten Wriggling-Modell und robuste entzündungshemmende Wirkungen im durch Carrageenan induzierten Pfotenödem, vergleichbar mit denen von Naproxen. Diese Ergebnisse deuten auf einen überwiegend peripheren Mechanismus hin, der mit entzündungshemmenden und antinociceptiven Profilen in Verbindung steht, die auf die Hemmung der Cyclooxygenase zurückzuführen sind. Eine normalisierungsbasierte multikriterielle Analyse, die periphere, entzündungshemmende, zentrale und fiebersenkende Endpunkte integriert, ermöglichte eine transparente phänotypische Priorisierung innerhalb der Reihe. In diesem Rahmen erwies sich die Verbindung 7 als der am besten ausbalancierte periphere-entzündungshemmende Kandidat, während die Verbindung 8, experimentell als regioisomeren Mischung bewertet, vergleichsweise stärkere zentrale antinociceptive Aktivität im Hot-Plate-Test zeigte. Die fiebersenkende Aktivität in einem durch LPS induzierten Fiebermodell war begrenzt und nicht nachhaltig. Schlussfolgerungen: Insgesamt deuteten diese Ergebnisse darauf hin, dass das 4-Hydroxyphenylamino-Naphthoquinon-Gerüst als vielversprechende nicht-opioide Plattform für periphere entzündliche Schmerzen emerges, was weitere Untersuchungen seiner pharmakologischen und mechanistischen Eigenschaften unterstützt.
Quispe-Díaz et al. (Tue,) haben diese Frage untersucht.