TNF spielt eine entscheidende Rolle bei der Entzündung, indem es über den T-Zell-TNFR2 signalisiert

TNF, das überwiegend von T- und angeborenen Immunzellen produziert wird, ist stark proinflammatorisch, ebenso wie Zytokine wie IFN-γ und IL-17, die von Th1- bzw. Th17-Zellen produziert werden. Hier stellten wir die Frage, ob TNF upstream der Th-Umstellung auf entzündliche Phänotypen ist. Die Exposition von Maus-CD4+ T-Zellen gegenüber TNF und TGF-β erzeugte Th17-Zellen, die niedrige Mengen an IL-17 (ROR-γt+IL-17lo) und hohe Mengen an entzündlichen Markern unabhängig von IL-6 und STAT3 exprimieren. Dies wurde durch den nicht-todbringenden TNF-Rezeptor TNFR2 vermittelt, der auch zur Entstehung entzündlicher Th1-Zellen beitrug. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung von ins zentrale Nervensystem eindringenden CD4+ T-Zellen in der Maus mit experimenteller Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE) ergab ein entzündliches Genexpressionsprofil, das dem von in die Zerebrospinalflüssigkeit eindringenden CD4+ T-Zellen von Patienten mit Multipler Sklerose ähnlich war. Bemerkenswerterweise produzierten TNFR2-defiziente CD4+ T-Zellen weniger entzündliche Mediatoren und waren in EAE und Kolitis weniger pathogen. IL-1β, ein Th17-verschiebendes Zytokin, induzierte TNF und den proinflammatorischen Granulozyten-Makrophagen-Kolonien-stimulierenden Faktor (GM-CSF) in T-Zellen, was durch die Unterbrechung der TNFR2-Signalisierung gehemmt wurde, was zeigt, dass IL-1β indirekt über die TNF-Produktion wirken kann. Somit ist TNF nicht nur ein Effektor, sondern auch ein Initiator der entzündlichen Th-Differenzierung.