Aktivierte Glykogensynthase-3β unterdrückt die Herzhypertrophie in vivo

Das erwachsene Myokard reagiert auf eine Vielzahl pathologischer Stimuli mit hypertrophischem Wachstum, das häufig zu Herzinsuffizienz fortschreitet. Die calcium-/calmodulinabhängige Proteinphosphatase Calcineurin ist ein potenter Transduktor für hypertrophische Stimuli. Calcineurin dephosphoryliert Mitglieder der Familie der Kernfaktoren aktivierter T-Zellen (NFAT), was zu ihrer Translokation in den Zellkern und der Aktivierung calciumabhängiger Gene führt. Die Glykogensynthase-Kinase-3 (GSK-3) phosphoryliert NFAT-Proteine und antagonisiert die Wirkungen von Calcineurin, indem sie den nukleären Export von NFAT stimuliert. Um zu bestimmen, ob aktivierte GSK-3 als Antagonist des hypertrophischen Signalwegs im erwachsenen Herzen in vivo wirken kann, erzeugten wir transgene Mäuse, die eine konstitutiv aktive Form von GSK-3 beta unter Kontrolle eines herz-spezifischen Promotors exprimieren. Diese Mäuse waren unter nicht gestressten Bedingungen physiologisch normal, aber ihre Fähigkeit, eine hypertrophische Antwort auf die Aktivierung von Calcineurin zu zeigen, war stark beeinträchtigt. Ebenso verringerte die herz-spezifische Expression von aktivierter GSK-3 beta die Hypertrophie als Antwort auf chronische beta-adrenerge Stimulation und Drucküberlastung. Diese Befunde zeigen eine Rolle für GSK-3 beta als Hemmstoff des hypertrophischen Signals im intakten Myokard und legen nahe, dass eine Erhöhung der Aktivität von GSK-3 beta im Herzen klinischen Nutzen bei der Behandlung pathologischer Hypertrophie und Herzinsuffizienz bieten könnte.