Verbesserung der schützenden Mikroglia-Aktivitäten mit einem dualen TREM 2 Antikörper zur Stielregion

Der auf myeloiden Zellen exprimierte Triggerrezeptor 2 (TREM2) ist entscheidend für den Übergang von homöostatischen Mikroglia zu einem krankheitsassoziierten Mikroglia-Zustand. Um die TREM2-Aktivität zu erhöhen, versuchten wir, das vollständige Protein selektiv an der Zelloberfläche zu erhöhen, indem wir seine proteolytische Abspaltung durch A Disintegrin And Metalloproteinase (d.h. α-Sekretase) 10/17 reduzierten. Wir haben ein Panel von monoklonalen Antikörpern gegen TREM2 getestet, mit dem Ziel, selektiv um die α-Sekretase-vermittelte Abspaltung zu konkurrieren. Der monoklonale Antikörper 4D9, der ein Epitop in der Stielregion nahe der Schnittstelle hat, zeigte duale Wirkmechanismen, indem er TREM2 an der Zelloberfläche stabilisierte und seine Abspaltung reduzierte und gleichzeitig die phospho-SYK-Signalgebung aktivierte. 4D9 stimulierte das Überleben von Makrophagen und erhöhte die Mikroglia-Aufnahme von Myelingeschwindigkeit und Amyloid-β-Peptid in vitro. In vivo wurde das Zielengagement in der cerebrospinalen Flüssigkeit nachgewiesen, wo nahezu alle löslichen TREM2 an 4D9 gebunden waren. Darüber hinaus reduzierte 4D9 in einem Mausmodell für Alzheimer-Krankheitspathologie die Amyloidogenese, erhöhte die TREM2-Expression in Mikroglia und verringerte einen homöostatischen Marker, was auf eine schützende Funktion hindeutet, indem Mikroglia in einen krankheitsassoziierten Zustand gelenkt werden.