Zielgerichtete Ansprache der pMHC–TCR-Interaktion: Molekulare Strategien und therapeutisches Potenzial bei Autoimmunität

Autoimmunerkrankungen entstehen aus dem Versagen der Selbsttoleranz. Die Erkennung von Selbst-Antigen-Peptid–MHC (pMHC) Komplexen durch den T-Zell-Rezeptor (TCR) ist das grundlegende Ereignis, das die autoimmune Pathogenese auslöst. Während traditionelle Immunsuppressiva breite systemische Effekte bieten, beeinträchtigen sie oft die globale Immunität. Aufkommende molekulare Strategien zielen darauf ab, den trimolekularen Komplex – bestehend aus TCR, dem antigenen Peptid und dem MHC-Molekül – selektiv zu stören, um antigen-spezifische Toleranz zu induzieren. Diese Übersicht hebt die pMHC–TCR-Interaktion als primären molekularen Kontrollpunkt für antigen-spezifische Interventionen hervor. Wir diskutieren die strukturellen Grundlagen dieser Interaktionen und ihr Potenzial, die therapeutische Landschaft für Autoimmunerkrankungen (ADs) neu zu definieren. Wir untersuchen die molekularen Treiber des Toleranzverlustes – einschließlich genetischer Anfälligkeit, molekularer Nachahmung, posttranslationaler Modifikationen (PTMs) und ektopischer MHC II-Expression – die die autoreaktive T-Zell-Landschaft gestalten. Diese Übersicht untersucht aktuelle Fortschritte in biologischen und pharmakologischen Interventionen, wie z.B. pMHC-dekorierte Nanopartikel und lösliches pMHC, um die pathogene T-Zell-Reaktion umzuprogrammieren. Wir haben auch CAR-T-Therapiestrategien für Autoimmunerkrankungen wie CAR-Treg erkundet, die darauf abzielen, die pMHC-TCR-Signalgebung präzise zu modulieren. Insgesamt werden diese präzisen Interventionen in der immunologischen Synapsenbildung während der Autoimmunreaktion als Grundlage für eine sicherere, antigen-spezifische Immuntherapie angesehen, die in der Lage ist, die Selbsttoleranz ohne globale Immunsuppression wiederherzustellen.