Inhibitoren der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase erhalten oxidiertes Nikotinamidadenindinukleotid und Adenosin 5'-triphosphat-Pools in DNA-geschädigten Zellen: Mechanismus der Stimulation der nicht planmäßigen DNA-Synthese

Inhibitoren der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase stimulierten den Level der DNA-, RNA- und Proteinsynthese in DNA-geschädigten L1210-Zellen, hatten aber vernachlässigbare Effekte in unbeschädigten L1210-Zellen. Die Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren stimulierten die DNA-Reparatursynthese, nachdem die Zellen hohen Konzentrationen von N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (68 und 136 µM) ausgesetzt waren, jedoch nicht nach Exposition gegenüber niedrigen Konzentrationen (13,6 und 34 µM). Als die L1210-Zellen 136 µM N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin ausgesetzt waren, resultierte die Aktivierung der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase in der schnellen Abnahme der oxidierten Nikotinamidadenindinukleotid (NAD+)-Spiegel und der anschließenden Abnahme der Adenosin 5'-triphosphat (ATP)-Pools. Nach niedrigen Dosen von N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (13,6 µM) gab es nur geringe Rückgänge bei NAD+ und ATP. Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren verhinderten den schnellen Rückgang der NAD+- und ATP-Pools. Diese Erhaltung des ATP-Pools hat einen permissiven Effekt auf energieabhängige Funktionen und erklärt die scheinbare Stimulation der DNA-, RNA- und Proteinsynthese. Somit scheint der Mechanismus, durch den Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren die DNA-, RNA- und Proteinsynthese in DNA-geschädigten Zellen stimulieren, durch ihre Fähigkeit vermittelt zu werden, die drastische Abnahme der NAD+-Pools zu verhindern, die in stark geschädigten Zellen auftritt, und somit die Fähigkeit der Zellen zu bewahren, ATP zu erzeugen und energieabhängige Prozesse aufrechtzuerhalten.