Mikrosatelliteninstabilität aufgrund von hMLH1-Mangel ist mit erhöhter Zytotoxizität gegenüber Irinotecan in menschlichen kolorektalen Krebszelllinien assoziiert

Rund 15% der kolorektalen Karzinome (CRCs) zeigen Mikrosatelliteninstabilität (MSI) aufgrund einer Dysfunktion des Mismatch-Reparatursystems (MMR). Infolgedessen neigen MSI-Tumoren dazu, Fehler in Mononukleotidwiederholungen anzusammeln, wie sie in Genen vorkommen, die an der Reparatur von Doppelstrangbrüchen (DSBs) beteiligt sind. Frühere Studien haben gezeigt, dass Irinotecan (CPT-11), ein Chemotherapeutikum, das DSB induziert, aktiver in MSI als in mikrosatellitenstabilen (MSS) CRC ist. Ziel dieser Studie war es, die Sensitivität gegenüber CPT-11 in einer Reihe von CRC-Zelllinien mit entweder funktionellem oder defizientem MMR zu vergleichen und den Mutationsstatus von zwei DSB-Reparaturgenen, MRE11 und RAD50, in diesen Zelllinien zu bewerten. hMLH1-defiziente Zelllinien, die entweder durch epigenetische Silencing oder Mutation verursacht wurden, zeigten sehr ähnliche IC(50) und waren vier- bis neunmal empfindlicher gegenüber CPT-11 als die MSS-Linie. Zelllinien mit Mutationen in beiden MRE11 und RAD50 waren am empfindlichsten gegenüber CPT-11. Wir schließen daraus, dass MSI-Zelllinien eine höhere Sensitivität gegenüber CPT-11 aufweisen als MSS-Zellen. Die Mutation von MRE11 und RAD50 könnte für diesen Unterschied in der Reaktion auf CPT-11 verantwortlich sein. Zukünftige klinische Studien, die Chemotherapie-Schemata basierend auf dem Mikrosatellitenstatus anpassen, sind gerechtfertigt.