Die Neubewertung genetischer Variationen bei Kardiomyopathie zeigt, dass einige zuvor implicierte Gene eine hohe falsch-positive Rate aufweisen, was den Bedarf an verbesserten analytischen Ansätzen unterstreicht, um die klinische Nützlichkeit genetischer Tests zu erhöhen.
ZWECK: Die genaue Interpretation von Variationen in Mendelschen Krankheitserregern hat bei der Datengenerierung hinterhergehinkt, da die Sequenzierung zunehmend zugänglich geworden ist. Laufende große Sequenzierungsprojekte stellen enorme interpretative Herausforderungen dar, bieten jedoch auch eine wertvolle Möglichkeit, das Spektrum und die Bedeutung seltener Variationen zu charakterisieren. METHODEN: Wir analysierten Sequenzdaten von 7.855 klinischen Kardiomyopathiefällen und 60.706 Referenzproben des Exome Aggregation Consortium (ExAC), um ein besseres Verständnis der genetischen Variation bei einer repräsentativen autosomal dominanten Erkrankung zu erhalten. ERGEBNISSE: Wir stellten fest, dass bei einigen Genen, die zuvor als wichtige Ursachen einer bestimmten Kardiomyopathie berichtet wurden, seltene Variationen klinisch nicht informativ sind, da die Wahrscheinlichkeit einer falsch-positiven Interpretation inakzeptabel hoch ist. Im Gegensatz dazu fanden wir bei anderen Genen, dass diagnostische Labore möglicherweise zu konservativ bei der Bewertung der pathogenen Bedeutung von Varianten sind. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Wir skizzieren verbesserte analytische Ansätze, die bewerten, welche Gene und Variantenklassen interpretierbar sind, und schlagen vor, dass diese die klinische Nützlichkeit von Tests über ein Spektrum Mendelscher Krankheiten hinweg erhöhen werden. Genet Med 19 2, 192-203.
Walsh et al. (Mittwoch,) untersuchten diese Frage.