Integrin β1-Signalgebung ist notwendig für die Aktivierung von p38MAPK durch den Wachstumsfaktor TGF-β und die epithelialen Plastizität

Transformierender Wachstumsfaktor-beta (TGF-beta) kann die epithelial-mesenchymale Transdifferenzierung (EMT) in mammären epithelialen Zellen induzieren. Die TGF-beta-vermittelte EMT umfasst die Stimulation einer Reihe von Signalwegen durch die sukzessive Bindung der Typ-II- und Typ-I-Serin/Threonin-Kinase-Rezeptoren. Integrine bilden eine Familie von heterodimeren extrazellulären Matrixrezeptoren, die Zelladhäsion und intrazelluläre Signalgebung vermitteln, was sie entscheidend für den Fortschritt der EMT macht. Angesichts substantieller Beweise, die auf die Regulierung verschiedener beta(1)-Integrine und deren extrazellulären Matrixliganden durch TGF-beta hinweisen, untersuchten wir den Austausch zwischen den TGF-beta- und Integrin-Signaltransduktionswegen. Mithilfe eines induzierbaren Systems zur Expression eines zytoplasmatisch verkürzten dominanten negativen TGF-beta Typ-II-Rezeptors blockierten wir die TGF-beta-vermittelte Wachstumshemmung, transkriptionale Aktivierung und das Fortschreiten der EMT. Die Expression des dominanten negativen TGF-beta Typ-II-Rezeptors hemmte die TGF-beta-Signalgebung zu den SMAD- und AKT-Wegen, blockierte jedoch nicht die TGF-beta-vermittelte p38MAPK-Aktivierung. Interessanterweise hemmte die Blockierung der Integrin-beta(1)-Funktion die TGF-beta-vermittelte p38MAPK-Aktivierung und das Fortschreiten der EMT. Die Begrenzung der p38MAPK-Aktivität durch die Expression eines dominanten negativen p38MAPK blockierte ebenfalls die TGF-beta-vermittelte EMT. Zusammenfassend ist die TGF-beta-vermittelte p38MAPK-Aktivierung abhängig von funktionellen Integrin-beta(1), und die p38MAPK-Aktivität ist erforderlich, reicht jedoch nicht aus, um EMT zu induzieren.