Schnelle, direkte Effekte der Statinbehandlung auf den arteriellen Redoxzustand und die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid bei menschlicher Atherosklerose über die tetrahydrobiopterin-vermittelte Kopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase

HINTERGRUND: Die Behandlung mit Statinen verbessert das klinische Ergebnis, aber die genauen Mechanismen der pleiotropen Effekte von Statinen auf die vaskuläre Funktion bei menschlicher Atherosklerose sind unklar. Wir untersuchten die direkten Effekte von Atorvastatin auf die tetrahydrobiopterin-vermittelte Kopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-(NO)-Synthase bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. METHODEN UND ERGEBNISSE: Zuerst untersuchten wir die Assoziation der Statinbehandlung mit der vaskulären NO-Bioverfügbarkeit und dem arteriellen Superoxid (O(2)(·-)) bei 492 Patienten, die sich einer koronaren Bypass-Operation unterzogen. Dann wurden 42 statin-naive Patienten, die sich einer elektiven koronaren Bypass-Operation unterzogen, randomisiert entweder Atorvastatin 40 mg/d oder Placebo für 3 Tage vor der Operation zugeteilt, um den Einfluss von Atorvastatin auf die endotheliale Funktion und die Generation von O(2)(·-) in den internal mammarian Arterien zu untersuchen. Schließlich wurden Segmente der internal mammary arteries von 26 Patienten in ex vivo-Experimenten verwendet, um die statinabhängigen Mechanismen zu bewerten, die den vaskulären Redoxzustand regulieren. Die Statinbehandlung war mit einer verbesserten vaskulären NO-Bioverfügbarkeit und einer verringerte O(2)(·-) Generation in den internal mammary arteries assoziiert. Orales Atorvastatin erhöhte die vaskuläre Bioverfügbarkeit von Tetrahydrobiopterin und verringerte basal die O(2)(·-), die durch N-nitro-l-Arginin-Methylester inhibierbar war, in den internal mammary arteries unabhängig von der Senkung der LDL. In ex vivo-Experimenten verbesserte Atorvastatin schnell die vaskuläre Bioverfügbarkeit von Tetrahydrobiopterin, indem es die Genexpression und Aktivität der GTP-Cyclohydrolase I hochregulierte, was zu einer verbesserten Kopplung der endothelialen NO-Synthase und einer verringerten vaskulären O(2)(·-) führte. Diese Effekte wurden durch Mevalonat umgekehrt, was auf einen direkten Effekt der Inhibition der vaskulären Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A-Reduktase hinweist. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Diese Studie zeigt erstmals beim Menschen die direkten Effekte der Statinbehandlung auf die Gefäßwand und unterstützt die Vorstellung, dass dieser Effekt unabhängig von der LDL-Senkung ist. Atorvastatin verbessert direkt die vaskuläre NO-Bioverfügbarkeit und reduziert vaskuläre O(2)(·-) durch die tetrahydrobiopterin-vermittelte Kopplung der endothelialen NO-Synthase. Diese Ergebnisse bieten neue Einblicke in die Mechanismen, die die günstigen vaskulären Effekte von Statinen beim Menschen vermitteln. CLINICAL TRIAL REGISTRATION: URL: http://www.clinicaltrials.gov. Eindeutige Identifikationsnummer: NCT01013103.