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Der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR) γ ist ein nuklearer Rezeptor, der zentral für die Glukose- und Lipidhomöostase ist. Die Rolle von PPARγ bei der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung ist umstritten, da eine Überexpression von PPARγ ein allgemeines Merkmal von steatotischen Leber ist, aber seine Aktivierung durch Thiazolidindione die hepatische Steatose reduziert. Hier untersuchten wir die hepatische PPARγ-Funktion, indem wir die Cre-loxP-Technologie verwendeten, um hepatocyte-spezifische (PPARγ(Δhep)) und makrophagespezifische (PPARγ(Δmac)) PPARγ-Knockout-Mäuse zu erzeugen. Die gezielte Deletion von PPARγ in Hepatozyten, und in geringerem Maße in Makrophagen, schützte die Mäuse vor der durch eine fettreiche Diät induzierten hepatischen Steatose. Eine Herabregulierung der Expression von Genen, die an der Lipogenese (SCD1, SREBP-1c und ACC), dem Lipidtransport (CD36/FAT, L-FABP und MTP) sowie der β-Oxidation (PPARα und ACO) beteiligt sind, wurde in PPARγ(Δhep) Mäusen beobachtet. Darüber hinaus zeigten PPARγ(Δhep) Mäuse eine verbesserte Glukosetoleranz und reduzierten PEPCK-Ausdruck ohne Veränderungen im Pcx-, Fbp1- und G6Pc-Ausdruck sowie in der Phosphorylierung von CREB und JNK. In präzisionsgeschnittenen Leberstücken (PCLSs) und Hepatozyten erhöhte Rosiglitazon entweder allein oder in Kombination mit Ölsäure die Triglyceridansammlung, ein Effekt, der durch den PPARγ-Antagonisten Biphenol A Diglycidyl Ether (BADGE) blockiert wurde. PCLSs und Hepatozyten von PPARγ(Δhep) Mäusen zeigten abgeschwächte Reaktionen auf Rosiglitazon und Ölsäure, während die Reaktion auf diese Verbindungen in PCLSs von PPARγ(Δmac) Mäusen intakt blieb. Zusammenfassend etablieren diese Ergebnisse die PPARγ-Expression in Hepatozyten als einen prosteatotischen Faktor bei der Fettlebererkrankung.
Morán‐Salvador et al. (Tue,) untersuchten diese Frage.