Antagonismus des Wachstumshormonrezeptors verbessert die Tumor-Chemoimmuntherapieansprache in einem Mausmodell des Lungenkrebses.

Trotz des klinischen Erfolgs von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) erreichen die meisten Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) keine dauerhaften Ansprechraten aufgrund intrinsischer und erworbener Resistenz. Das Wachstumshormon-(GH)-Rezeptor-(GHR)-Signal wurde mit Tumorprogression und Therapieresistenz in Verbindung gebracht, aber seine Rolle bei der Gestaltung der Antitumorimmunität und der Antwort auf Chemoimmuntherapie bei NSCLC ist unbekannt. Zur Untersuchung wurden syngeneische murine Lungentumoren in Wildtyp-(WT)- und GH-Antagonisten-transgenen (GHA)-Mäusen etabliert und mit Cisplatin, Anti-PD-1-Antikörper oder deren Kombination behandelt. Zusätzlich wurde das Tumorwachstum longitudinal überwacht, während systemische und intratumorale Insulinähnliche Wachstumsfaktor-1-(IGF-1)-Spiegel mittels ELISA quantifiziert wurden. Tumorgewebe wurden weiter mittels Western Blot auf Immun-Checkpoint-Moleküle, Chemokin-Signalwegkomponenten und Mediatoren der therapeutischen Resistenz analysiert, und die fibrotische Umgestaltung wurde mittels Hydroxyprolin-Assay quantifiziert. Hohe tumoral exprimierte GHR-Konzentrationen korrelierten positiv mit transkriptionellen Signaturen der Therapieresistenz, einschließlich ABC-Transportern, EMT-Markern und ECM-Umbauelementen, und waren invers mit Immunaktivierungspfaden assoziiert. GHR-Antagonismus in Kombination mit Cisplatin und Anti-PD-1-Therapie unterdrückte jedoch signifikant das Tumorwachstum und verbesserte die therapeutische Wirksamkeit. Wichtig ist, dass die Kombination der GHR-Blockade selektiv die Expression von PD-L1, PD-L2 und PD-1 erhöhte, CXCL10-CXCR3-Signalwege verstärkte und Mediatoren tumoral bedingter Arzneimittelresistenz sowie stromaler Umgestaltung herunterregulierte. Somit präsentieren wir die ersten Hinweise darauf, dass GHR-Signalisierung Immunsuppression, Therapieresistenz und fibrotische Umgestaltung bei NSCLC fördert und unterstützen den pharmakologischen GHR-Antagonismus als neue Strategie zur Sensibilisierung von Tumoren für Chemoimmuntherapie.