Verminderte Histondeacetylase 2 beeinträchtigt die Nrf2-Aktivierung durch oxidativen Stress

Der nukleäre erythroid 2-verwandte Faktor 2 (Nrf2) spielt eine entscheidende Rolle im zellulären Schutz gegen oxidativen Stress, indem er die Expression mehrerer Antioxidantien-Gene induziert. Bei hohen Levels von oxidativem Stress, wie bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), ist jedoch die Nrf2-Aktivität reduziert, obwohl der molekulare Mechanismus für diesen Defekt unklar ist. Hier zeigen wir, dass die Herabregulierung der Histondeacetylase (HDAC) 2 zu einer Instabilität von Nrf2 führt, was in einer verringerten Expression von Antioxidantien-Genen und einer erhöhten Sensitivität gegenüber oxidativem Stress resultiert. Obwohl das Nrf2-Protein nach der Stimulation mit Wasserstoffperoxid (H(2)O(2)) in einer bronchialen Epithelzelllinie (BEAS2B) eindeutig stabilisiert wurde, nahm die Stabilität von Nrf2 ab und die Acetylierung von Nrf2 nahm in Anwesenheit eines HDAC-Inhibitors, Trichostatin A (TSA), zu. TSA reduzierte auch die Nrf2-regulierte Häm-Oxygenase-1 (HO-1)-Expression in diesen Zellen, was in vivo in akut Zigarettenrauch-exponierten Mäusen bestätigt wurde. Der knock-down von HDAC2 durch RNA-Interferenz führte zu einer verringerten H(2)O(2)-induzierten Stabilität und Aktivität des Nrf2-Proteins in BEAS2B-Zellen, während der knock-down von HDAC1 keinen Effekt hatte. Darüber hinaus zeigten aus gesunden Freiwilligen (Nichtraucher und Raucher) sowie COPD-Patienten gewonnene monocyte-abgeleitete Makrophagen eine signifikante Korrelation zwischen HDAC2-Expression und Nrf2-Expression (r=0,92, p<0,0001). Daher könnte die reduzierte HDAC2-Aktivität bei COPD für die erhöhte Nrf2-Acetylierung, die verringerte Nrf2-Stabilität und die beeinträchtigten antioxidativen Abwehrmechanismen verantwortlich sein.