Kürzliche Phase-3-Klinikstudien zu selektiven Kappa-Opioid(KOP)-Rezeptorantagonisten Aticaprant und Navacaprant konnten keine ausreichende klinische Wirksamkeit bei behandlungsresistenter Depression (TRD) nachweisen. Dies hebt eine kritische Lücke in den aktuellen Strategien hervor, die die opioidvermittelte hedonische Unterdrückung anvisieren. Wir schlagen zwei Hypothesen vor, um diese Rückschläge zu erklären: (1) neutrale Antagonisten sind von Natur aus unwirksam bei der Blockierung der konstitutiv aktiven KOP-Rezeptor-Hyperaktivierung und (2) der Nociceptin-Opioid (NOP)-Rezeptor bietet funktionale Redundanz, die die Blockade des KOP-Rezeptors kompensiert. Mit Erkenntnissen aus der paralogischen Kompensation in medikamentenresistenten Tumoren plädieren wir für einen Wechsel von selektiven Opioidantagonisten zu dualen KOP/NOP-Rezeptorblockern, um die Belohnungsfunktion signifikant zu verbessern. Dieses Konzept bietet einen theoretischen Rahmen, um die klinische Resistenz zu überwinden, wo die selektive KOP-Zielgerichtetheit mit neutralen Antagonisten versagt hat. Daher setzen wir uns für die Entwicklung von opioidinverse Agonisten (wie Nor-BNI, CAS: 105618-26-6), Pan-Antagonisten (wie AT-076, CAS: 1657028-64-2) und Kombinationen selektiver Blocker ein.
Shagiakhmetov et al. (Sat,) haben diese Frage untersucht.
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