Die zentrale Domäne von IL-33 wird durch Mastzellproteasen gespalten für die potente Aktivierung von Gruppe-2 angeborenen lymphoiden Zellen

Interleukin-33 (IL-33) ist ein Alarmin-Zytokin aus der IL-1-Familie. IL-33 aktiviert viele Immunzelltypen, die den interleukin 1 Rezeptor ähnlichen 1 (IL1RL1) Rezeptor ST2 exprimieren, einschließlich Gruppe-2 angeborener lymphoider Zellen (ILC2s, natürliche Helferzellen, Nuocyten), die Hauptproduzenten von IL-5 und IL-13 während typ-2 angeborener Immunantworten und allergischer Atemwegentzündung sind. IL-33 spielt wahrscheinlich eine kritische Rolle bei Asthma, da die Gene IL33 und ST2/IL1RL1 in großangelegten genomweiten Assoziationsstudien reproduzierbar als Hauptsublokationen identifiziert wurden. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die die Aktivität von IL-33 regulieren, ist daher dringend erforderlich. Hier untersuchten wir die Rolle von Mastzellen, die kritische Effektorenzellen bei allergischen Störungen sind und bekannt dafür sind, in vivo mit ILC2s zu interagieren. Wir stellten fest, dass Serinproteasen, die von aktivierten Mastzellen (Chymase und Tryptase) sekretierte werden, reife Formen von IL-33 mit potenter Aktivität auf ILC2s erzeugen. Die Hauptformen, die von Mastzellproteasen produziert werden, IL-33(95-270), IL-33(107-270) und IL-33(109-270), waren 30-mal potenter als das vollständige menschliche IL-33(1-270) zur Aktivierung von ILC2s ex vivo. Sie induzierten eine starke Expansion von ILC2s und Eosinophilen in vivo, verbunden mit erhöhten Konzentrationen von IL-5 und IL-13. Murines IL-33 wird ebenfalls durch Mastzell-Tryptase gespalten, und ein Tryptaseinhibitor reduzierte die IL-33-abhängige allergische Atemwegentzündung in vivo. Unsere Studie identifiziert die zentrale Spaltungs-/Aktivierungsdomäne von IL-33 (Aminosäuren 66-111) als eine wichtige funktionale Domäne des Proteins und legt nahe, dass eine Beeinträchtigung der Spaltung und Aktivierung von IL-33 durch Mastzell- und andere entzündungsfördernde Proteasen nützlich sein könnte, um die IL-33-vermittelten Reaktionen bei allergischem Asthma und anderen entzündlichen Krankheiten zu reduzieren.