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Eine dysregulierte Autophagie wurde in einer breiten Palette neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich der altersbedingten Makuladegeneration (AMD), vorgeschlagen. Um zu testen, ob der Autophagie-Weg eine entscheidende Rolle beim Schutz von retinalen pigmentierten Epithelzellen (RPE) gegen oxidativen Stress spielt, setzten wir ARPE-19 und primär kultivierte menschliche RPE-Zellen sowohl akut (3 und 24 h) als auch chronisch (14 d) oxidativem Stress aus und überwachten die Autophagie mittels Western Blot, PCR und Zählung von Autophagosomen in Anwesenheit oder Abwesenheit von Autophagie-Modulatoren. Akuter oxidativer Stress führte zu einem markanten Anstieg der Autophagie im RPE, während die Autophagie unter chronischem oxidativem Stress reduziert war. Die Hochregulation der Autophagie durch Rapamycin verringerte die oxidationsbedingte Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), während die Hemmung der Autophagie durch 3-Methyladenin (3-MA) oder durch Knockdown von ATG7 oder BECN1 die ROS-Produktion erhöhte, die oxidationsbedingte Reduktion der mitochondrialen Aktivität verschärfte, die Zellviabilität verringerte und Lipofuscin erhöhte. Die Untersuchung von Kontrollproben menschlicher Spender und Mäusen zeigte einen altersbedingten Anstieg der Autophagosomenzahlen und der Expression von Autophagie-Proteinen. Autophagie-Proteine, Autophagosomen und der Autophagie-Fluss waren jedoch signifikant in Geweben menschlicher Spender-Augen mit AMD und in zwei Tiermodellen der AMD reduziert. Zusammenfassend bestätigen unsere Daten, dass die Autophagie eine wichtige Rolle beim Schutz des RPE gegen oxidativen Stress und Lipofuscin-Akkumulation spielt und dass eine Beeinträchtigung der Autophagie wahrscheinlich den oxidativen Stress verschärft und zur Pathogenese der AMD beiträgt.
Mitter et al. (Freitag) untersuchten diese Frage.