Eine Rolle der Tip60 Histonacetyltransferase bei der Acetylierung und Aktivierung von ATM

Die Ataxia-telangiektasia-Mutant (ATM) Proteinkinase reguliert die Zellantwort auf DNA-Schäden durch die Phosphorylierung von Proteinen, die an Zellzyklus-Kontrollpunkten und DNA-Reparatur beteiligt sind. Der Signaltransduktionsweg, der DNA-Strangbrüche mit der Aktivierung der Kinaseaktivität von ATM verbindet, ist jedoch nicht klar definiert. Hier zeigen wir, dass DNA-Schäden die schnelle Acetylierung von ATM induzieren. Diese Acetylierung hängt von der Tip60 Histonacetyltransferase (HAT) ab. Die Unterdrückung von Tip60 blockiert die Aktivierung der Kinaseaktivität von ATM und verhindert die ATM-abhängige Phosphorylierung von p53 und chk2. Darüber hinaus sensibilisiert die Inaktivierung von Tip60 Zellen für ionisierende Strahlung. ATM bildet einen stabilen Komplex mit Tip60 über die konservierte FATC-Domäne von ATM. Die Interaktion zwischen ATM und Tip60 wird nicht als Reaktion auf DNA-Schäden reguliert. Stattdessen wird die HAT-Aktivität des ATM-Tip60-Komplexes spezifisch durch DNA-Schäden aktiviert. Darüber hinaus ist die Aktivierung von Tip60 durch DNA-Schäden und die Rekrutierung des ATM-Tip60-Komplexes zu DNA-Schaden-Stellen unabhängig von der Kinaseaktivität von ATM. Die Ergebnisse zeigen, dass die Tip60 HAT eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung der Kinaseaktivität von ATM als Reaktion auf DNA-Schäden spielt.