Ein ligandvermitteltes Wasserstoffbrücken-Netzwerk, das für die Aktivierung des Mineralocorticoid-Rezeptors erforderlich ist

Die Ligandenbindung ist der erste Schritt in der Hormonregulation der Aktivität des Mineralocorticoid-Rezeptors (MR). Hier berichten wir über mehrere Kristallstrukturen von MR (NR3C2), die sowohl an Agonisten als auch an Antagonisten gebunden sind. Diese Strukturen in Verbindung mit Mutagenesestudien zeigen, dass die maximale Rezeptoraktivierung ein komplexes, ligandvermitteltes Wasserstoffbrücken-Netzwerk mit Asn770 umfasst, das eine doppelte Rolle spielt: die Stabilisierung der Schleife, die der C-terminalen Aktivierungsfunktion-2-Helix vorausgeht, und den direkten Kontakt mit dem Hormonliganten. Darüber hinaus hydrogenbondieren die meisten aktivierenden Liganden mit Thr945 auf Helix 10. Die strukturelle Charakterisierung des natürlich vorkommenden S810L-Mutanten erklärt, wie die Stabilisierung einer Wechselwirkung zwischen Helix 3 und Helix 5 die Anforderung für dieses Wasserstoffbrücken-Netzwerk umgehen kann. Insgesamt erklären diese Ergebnisse die Potenz der MR-Aktivierung durch Aldosteron, die schwache Aktivierung, die durch Progesteron und das antihypertensive Mittel Spironolacton induziert wird, sowie die Bindungsselektivität von Cortisol gegenüber Cortison.