Anpassung der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) Rezeptoren nach antidepressiver Behandlung: Implikationen für die Pharmakotherapie der Depression

NMDA-Antagonisten ahmen die Wirkungen von klinisch wirksamen Antidepressiva sowohl in präklinischen Tests, die die antidepressiven Wirkungen vorhersagen, als auch in Verfahren, die Aspekte der depressiven Symptomatik modellieren sollen, nach. Diese Erkenntnisse führten zu Experimenten, die zeigten, dass die chronische Verabreichung von NMDA-Antagonisten an Nagetiere eine Herabregulation der kortikalen Beta-Adrenozeptoren zur Folge hat, ein Phänomen, das auch nach chronischer Behandlung mit vielen Antidepressiva beobachtet wird. Diese neurochemischen und verhaltensmäßigen Ähnlichkeiten zwischen Antidepressiva und NMDA-Antagonisten veranlassten uns, die Auswirkungen einer chronischen antidepressiven Behandlung auf NMDA-Rezeptoren zu untersuchen. Die chronische (14 Tage) aber nicht akute (1 Tag) Verabreichung von siebzehn verschiedenen Antidepressiva an Mäuse führte zu adaptiven Veränderungen der Radioligandbindung an NMDA-Rezeptoren. Detaillierte Studien mit drei Antidepressiva (Imipramin, Citalopram und Elektrokrampftherapie) zeigen, dass sich diese Veränderungen langsam entwickeln, für einige Zeit nach Absetzen der Behandlung bestehen bleiben und (bei Imipramin und Citalopram) dosisabhängig sind. Darüber hinaus scheinen diese Veränderungen der Radioligandbindung an NMDA-Rezeptoren nach einer chronischen Behandlung mit Imipramin auf den Kortex beschränkt zu sein. Basierend auf der Konsistenz dieser Effekte über die verschiedenen antidepressiven Behandlungen schlagen wir vor, dass adaptive Veränderungen der NMDA-Rezeptoren den gemeinsamen Endweg für die Wirkung von Antidepressiva darstellen könnten. Der jüngste Nachweis (Nowak et al., 1995), dass die Radioligandbindung an NMDA-Rezeptoren im Frontalkortex von Suizidopfern (verglichen mit alters- und post-mortem-interval-matched Kontrollen) verändert ist, stimmt mit der Hypothese (Trullas und Skolnick, 1990) überein, dass diese Familie von ligandengesteuerten Ionenkanälen an der Pathophysiologie der Depression beteiligt ist.