Insulinresistenz beschleunigt den Muskelproteinabbau: Aktivierung des Ubiquitin-Proteasom-Weges durch Defekte in der Signalübertragung von Muskelzellen

Zustände wie Azidose, Uremie und Sepsis sind durch Insulinresistenz und Muskelabbau gekennzeichnet, aber ob die mit diesen Störungen verbundene Insulinresistenz zu Muskelatrophie beiträgt, ist unklar. Wir haben diese Frage bei db/db-Mäusen untersucht, die trotz hoher Plasmainsulinwerte einen erhöhten Blutzucker aufwiesen. Im Vergleich zu Kontrollmäusen waren die Gewichte der verschiedenen Muskeln bei db/db-Mäusen und die Querschnittsflächen der Muskeln kleiner. In den Muskeln von db/db-Mäusen waren der Proteinabbau und die Aktivitäten der wichtigen proteolytischen Systeme, Caspase-3 und das Proteasom, erhöht. Wir untersuchten Signale, die die Muskelproteolyse aktivieren könnten, und fanden niedrige Werte sowohl der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Aktivität als auch des phosphorylierten Akt, die mit der Phosphorylierung von Serin 307 des Insulinrezeptor-Substrats-1 in Zusammenhang standen. Um zu bewerten, wie Veränderungen des zirkulierenden Insulins und Glukoses den Muskelproteinabbau beeinflussen, behandelten wir db/db-Mäuse mit Rosiglitazon. Rosiglitazon verbesserte die Indizes der Insulinresistenz und die Abweichungen in der PI3K/Akt-Signalübertragung und verringerte die Aktivitäten von Caspase-3 und dem Proteasom in den Muskeln, was zur Unterdrückung der Proteolyse führte. Die zugrunde liegenden Mechanismen der Proteolyse umfassen eine erhöhte Glukokortikoidproduktion, verringerte zirkulierende Adiponektinwerte und die Phosphorylierung des Forkhead-Transkriptionsfaktors, die mit einer erhöhten Expression der E3-Ubiquitin-konjugierenden Enzyme Atrogin-1/MAFbx und MuRF1 verbunden ist. Diese Abweichungen wurden ebenfalls durch Rosiglitazon korrigiert. Somit führt Insulinresistenz zu Muskelabbau durch Mechanismen, die die Unterdrückung der PI3K/Akt-Signalübertragung beinhalten, was zur Aktivierung von Caspase-3 und dem ubiquitin-proteasomalen proteolytischen Weg führt, der den Muskelproteinabbau verursacht.