Der Verabreichungsweg bestimmt die therapeutische Wirksamkeit, die Bioverteilung und die Makrophagenzielgenauigkeit von entzündungshemmenden Nanopartikeln in der Lunge

HINTERGRUND: Unkontrollierte Entzündungen sind ein zentrales Problem bei vielen Atemwegserkrankungen. Die Entwicklung potenter, zielgerichteter entzündungshemmender Therapien zur Reduktion von Lungenentzündungen und zur Wiederherstellung der Homöostase im Atemweg bleibt eine Herausforderung. Zuvor entwickelten wir ein einzigartiges entzündungshemmendes Nanomedikament, P12 (bestehend aus Hexapeptiden und Goldnanopartikeln), das entzündliche Reaktionen, die durch Toll-like Rezeptoren in Makrophagen vermittelt werden, verringern kann. Der Einfluss des Verabreichungswegs auf die therapeutische Wirksamkeit und die Gewebeverteilung muss jedoch noch definiert werden. ERGEBNISSE: In dieser Studie verglichen wir systematisch die Auswirkungen von drei verschiedenen Verabreichungswegen: der intratrachealen (i.t.), der intravenösen (i.v.) und der intraperitonealen (i.p.) Verabreichung auf die therapeutische Aktivität, die Bioverteilung und die Merkmale der pulmonalen Zellansprache von P12. Unter Verwendung des LPS-induzierten ALI-Mausmodells fanden wir heraus, dass der lokale Verabreichungsweg über i.t. Instillation überlegen war, um die Lungenentzündung besser zu reduzieren als die anderen beiden Wege, selbst bei einer niedrigeren Konzentration von P12. Weiterführende Studien zur Bioverteilung der Nanopartikel zeigten, dass die i.t. Verabreichung zu einer größeren Ansammlung von P12 in der Lunge, jedoch zu einer geringeren Ansammlung in der Leber und anderen Organen führte; hingegen resultierte die i.v. und die i.p. Verabreichung in einer höheren Ansammlung von Nanopartikeln in der Leber und den Lymphknoten, jedoch weniger in der Lunge. Eine solche lungengünstige Verteilung wurde auch durch die einzigartige Oberflächenchemie von P12 bestimmt. Darüber hinaus konnte der entzündliche Zustand in der Lunge die Ansammlung von Nanopartikeln in der Lunge und der Leber verringern, während sie ihre Verteilung in der Milz und dem Herzen erhöhten. Interessanterweise half der i.t. Verabreichungsweg den Nanopartikeln, gezielt die Lungemakrophagen anzusprechen, während die anderen beiden Verabreichungswege dies nicht taten. FAZIT: Die i.t. Verabreichung ist besser geeignet zur Behandlung von ALI unter Verwendung von Nanogeräten, da sie die Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit der Nanodrugs in den Zielzellen der Lunge verbessert und potenzielle systemische Nebenwirkungen reduziert.