Die gezielte Behandlung von FAPα-exprimierenden hepatischen Sternzellen überwindet den Widerstand gegen Antiangiogenese in Modellen von Lebermetastasen des kolorektalen Krebses

Die Gefäßkooption hat sich als entscheidend für den Widerstand von Lebermetastasen des kolorektalen Krebses (CRCLM) gegen antiangiogene Therapien erwiesen. Die aktuellen Mechanismen, die der Gefäßkooption zugrunde liegen, konzentrieren sich hauptsächlich auf "Hijacker"-Tumorzellen, während die Funktion der "Hijackee"-sinusoidalen Blutgefäße nicht untersucht wurde. Hier fanden wir heraus, dass das Auftreten von Gefäßkooption in bevacizumab-resistenten CRCLM-Xenografts mit einer erhöhten Expression des Fibroblastenaktivierungsproteins α (FAPα) in den kooperierenden hepatischen Sternzellen (HSCs) assoziiert war, was in HSC-spezifischen bedingten Fap-Knockout-Mäusen mit CRCLM-Allografts dramatisch reduziert war. Mechanistisch führte die Behandlung mit Bevacizumab zu Hypoxie, was die Expression des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-bindenden Proteins 1 (FGFBP1) in Tumorzellen hochregulierte. Funktionszugewinn- oder -verlust-Experimente zeigten, dass das von Tumorzellen abgeleitete FGFBP1, das gegen Bevacizumab resistent war, die FAPα-Expression durch Verstärkung des parakrinen FGF2/FGFR1/ERK1/-2/EGR1-Signalwegs in HSCs induzierte. FAPα förderte die CXCL5-Sekretion in HSCs, was CXCR2 aktivierte, um die epithelial-mesenchymale Transition von Tumorzellen und die Rekrutierung myeloid-abgeleiteter Suppressorzellen zu fördern. Diese Ergebnisse wurden in Tumorgeweben von Patienten mit CRCLM weiter validiert. Die gezielte Behandlung von FAPα+ HSCs störte effektiv die kooperierenden sinusoidalen Blutgefäße und überwältigte den Bevacizumab-Widerstand. Unsere Studie hebt die Rolle von FAPα+ HSCs in der Gefäßkooption hervor und bietet eine effektive Strategie zur Überwindung des durch Gefäßkooption vermittelten Bevacizumab-Widerstands.