Astrozyten erkennen intrazelluläre Polyinosinsäure‐Polycytidylsäure über MDA‐5

ZUSAMMENFASSUNG Die Replikation von RNA-Viren führt zur Expression von doppelsträngigen RNA (ds-RNA)-Molekülen, die körpereigene Immunantworten durch Interaktionen mit sowohl intrazellulären als auch extrazellulären Rezeptoren auslösen. Wir untersuchten die Beiträge der extrazellulären und intrazellulären Wege zur angeborenen Immunität in murinen Astrozyten-Hauptkulturen unter Verwendung von Polyinosinsäure-Polycytidylsäure (poly I:C), einem synthetischen ds-RNA-Molekül, das dazu entwickelt wurde, eine RNA-Virus-Infektion nachzuahmen. Während extrazelluläres poly I:C (nacktes poly I:C) hauptsächlich die Expression von regulierten auf Aktivierung normal T-Zellen exprimiert und sezerniert (RANTES), Interleukin-8 (IL 8) und Tumornekrosefaktor a (TNF-α) induzierte, induzierte die intrazelluläre Lieferung von poly I:C (komplexiertes poly I:C) hauptsächlich die Expression von IFN-β und IL-6. Experimente mit Astrozyten von Toll-like Rezeptor 3 (TLR-3) Knockout-Mäusen zeigten, dass nacktes poly I:C über einen TLR-3-abhängigen NF-κB-Weg signalisiert. Komplexiertes poly I:C induzierte die Expression der intrazellulären ds-RNA-Sensorproteine, retinoic acid inducible gene I (RIG-I) und melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA-5). Allerdings deutete die Transfektion von Astrozyten mit dominant negativen Formen der Helikasen darauf hin, dass MDA-5, nicht RIG-I, der intrazelluläre Sensor von poly I:C ist. Die durch komplexiertes poly I:C vermittelte MDA-5-Stimulation übermittelte „abwärts“ Signale, die zur Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NF-κB und IRF-3 führten. Unsere Ergebnisse verdeutlichen die Komplexität der extrazellulären und intrazellulären ds-RNA-Erkennung bei Virusinfektionen des zentralen Nervensystems und weisen auf die Bedeutung der MDA-5-Helikase als intrazellulären ds-RNA-Sensor in Astrozyten hin. De Miranda, J., Yaddanapudi, K., Hornig, M., Lipkin, W. I. Astrozyten erkennen intrazelluläre Polyinosinsäure‐Polycytidylsäure über MDA‐5. FASEB J. 23, 1064–1071 (2009)