Aminothiazole als potente und selektive Sirt2-Inhibitoren: Eine Studie zur Struktur-Wirkungs-Beziehung

Sirtuine sind NAD(+)-abhängige protein-deacylasen, die Acetyl, aber auch andere acylgruppen von der ε-Aminogruppe von Lysin in Histonen und anderen Substratproteinen abspalten. Eine Dysregulation der menschlichen Sirt2 (hSirt2)-Aktivität wurde mit der Entstehung von Krebs, Entzündungen und Neurodegeneration in Verbindung gebracht, was die Modulation der hSirt2-Aktivität zu einer vielversprechenden Strategie für pharmazeutische Interventionen macht. Die sirtuin-umstellenden Liganden (SirReals) wurden kürzlich von uns als hoch potente und isotyp-selektive hSirt2-Inhibitoren entdeckt. Hier präsentieren wir eine klar definierte Studie zur Struktur-Wirkungs-Beziehung, die die einzigartigen Merkmale der SirReals rationalisiert und die Grenzen der Modifikationen an diesem Gerüst hinsichtlich der Inhibitortpotenz untersucht. Darüber hinaus präsentieren wir eine Kristallstruktur von hSirt2 in Komplex mit einem optimierten SirReal-Derivat, das eine verbesserte In-vitro-Aktivität aufweist. Schließlich zeigen wir die zelluläre Hyperacetylierung des hSirt2-mit Ziel-Tubulin, die durch unser verbessertes Hauptgerüst verursacht wurde.