Die durch Entzündung induzierte Sekretion von CCL21 im lymphatischen Endothel ist ein wichtiger Regulator der integrinvermittelten Transmigration von dendritischen Zellen.

Gewebsentzündungen führen zur schnellen Mobilisierung von antigenbeladenen dendritischen Zellen (DCs), die über die afferenten Lymphgefäße in die drainierenden Lymphknoten migrieren, um die Immunantwort auszulösen. Diese Zunahme des DC-Verkehrs erfordert eine integrinabhängige Adhesion an ICAM-1 und VCAM-1, die auf dem entzündeten lymphatischen Endothel exprimiert werden. Darüber hinaus umfasst sowohl die konstitutive als auch die entzündung-induzierte DC-Migration das Chemokin CCL21, das höchstwahrscheinlich die Aktivierung von Integrinen auf DCs über seinen Rezeptor CCR7 auslöst. Kürzlich gab es jedoch widersprüchliche Beweise, die darauf hindeuten, dass der Zutritt der DCs unabhängig von Integrinen erfolgt, was impliziert, dass die Rolle von CCL21 in den Lymphgefäßen rein chemotaktisch ist. Daher sind die Details dieser Induktion und die Rolle von CCL21 während der initialen DC-Transmigration unklar, obwohl berichtet wird, dass CCL21 während der Entzündung induzierbar ist. Hier haben wir sowohl die Produktion von CCL21 als auch den Mechanismus seiner Wirkung bei der DC-Transmigration mit primären menschlichen dermalen lymphatischen Endothelzellen (HDLECs) und einem Mausmodell für Hautkontakt-Hypersensitivität charakterisiert. Wir konnten zeigen, dass CCL21 konstitutiv intrazellulär exprimiert wird, jedoch schnell nach Exposition gegenüber dem entzündungsfördernden Zytokin Tumornekrosefaktor (TNF) α nach de novo RNA- und Proteinsynthese sekretiert wird. Darüber hinaus haben wir mit in vitro Transmigrationstests gezeigt, dass endogenes von HDLEC abgeleitetes CCL21 die translymphatische Migration von DCs durch einen überwiegend chemotaktischen Mechanismus in ruhenden HDLECs und durch einen β2-Integrin-vermittelten Mechanismus in TNFα-stimulierten HDLECs stimuliert. Diese Ergebnisse implizieren eine direkte Rolle von CCL21 in der lymphatischen Transmigration, die die selektive Nutzung der Integrinaktivierung in der Entzündung beinhaltet.