Zu den für die Parkinson-Krankheit charakteristischen Symptomen gehört das Einfrieren des Gangs (Freezing of Gait, FoG), das für die Patienten besonders behindernd sein kann. Angstzustände wurden mit dem Schweregrad von FoG in Verbindung gebracht, und dennoch ist die Behandlung mit Levodopa unter diesen Umständen nicht wirksam. Ein besseres Verständnis der neuronalen Schaltkreismechanismen, die FoG zugrunde liegen, ist für einen gezielteren Behandlungsansatz erforderlich. Zu diesem Zweck haben wir ein virales Vektormodell (AAV2/9-CreON-A53T-αSyn) für Mäuse entwickelt, das die Synukleinopathie auf lokale Schaltkreiselemente beschränkt, d. h. auf ausgewählte Neuronen-Subtypen in bestimmten Hirnregionen in vivo. Wir haben dieses Modell validiert, indem wir auf dopaminerge (DA) Neuronen der Substantia nigra pars compacta (SNc) abzielten. Unser Ansatz rekapituliert die Hauptmerkmale der Krankheit, z. B. den fortschreitenden Verlust von zellulären und nigrostriatalen Projektionen sowie die Beeinträchtigung der Bewegungsfähigkeit. Anschließend induzierten wir eine Synukleinopathie spezifisch in den noradrenergen (NA) Zellen des Locus coeruleus (LC), einer Hirnregion, die für das Angstverhalten verantwortlich ist und von der Neurodegeneration bei Morbus Parkinson betroffen ist. Wir konnten beobachten, dass Mäuse mit NA-LC-Synucleinopathie eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber angstauslösenden Reizen aufweisen, was sich in einer gestörten Gangdynamik niederschlägt. Darüber hinaus zeigten neuroanatomische Untersuchungen, dass NA-LC-Neuronen in das ventrolaterale periaqueduktale Grau (vlPAG) projizieren, eine Region des Mittelhirns, die für das Verteidigungsverhalten und insbesondere für die Reaktion auf das Einfrieren wichtig ist. Darüber hinaus zeigten elektrophysiologische Ex-vivo-Aufnahmen, dass glutamaterge und GABAerge Neuronen im vlPAG durch LC-Eingänge moduliert werden. Im Rahmen des berichteten Abwehrkreislaufs würde dies zu einer Verringerung des erregenden Outputs führen, der das Einfrieren vermittelt. Daher unterstützen unsere Daten die Vorstellung, dass die durch die Synukleinopathie verursachte Degeneration des LC die Aktivität der vlPAG-Schaltkreise beeinflusst, was zu einer Dysregulation der Abwehrreaktion führt. Dieser Schaltkreismechanismus könnte zum FoG-Phänomen bei Parkinson beitragen.
Alexia Lantheaume (Mon,) studied this question.