Das Gehirnmetabolit Kynureninsäure hemmt die Aktivität von α7 nicotinischen Rezeptoren und erhöht die Expression von nicht-α7 nicotinischen Rezeptoren: Physiopathologische Implikationen

Der Tryptophanmetabolit Kynureninsäure (KYNA) ist seit langem als NMDA-Rezeptor-Antagonist anerkannt. Hier wurden Interaktionen zwischen KYNA und dem nikotinischen System im Gehirn untersucht, wobei die Patch-Clamp-Technik und HPLC verwendet wurden. In den elektrophysiologischen Studien wurden Agonisten über ein U-förmiges Rohr verabreicht, und KYNA wurde in Mischung mit Agonisten und über die Hintergrundperfusion appliziert. Die Exposition (>/=4 min) kultivierter hippocampaler Neuronen gegenüber KYNA (>/=100 nm) hemmte die Aktivierung von somatodendritischen alpha7 nAChRs; der IC(50) für KYNA betrug etwa 7 Mikrom. Die Hemmung von alpha7 nAChRs war nichtkompetitiv gegenüber dem Agonisten und spannungsunabhängig. Der langsame Beginn dieses Effekts konnte nicht durch eine intrazelluläre Wirkung erklärt werden, da KYNA (1 mm) in der Pipettenlösung keinen Einfluss auf die Aktivität der alpha7 nAChRs hatte. KYNA blockierte auch die Aktivität von präterminalen/presynaptischen alpha7 nAChRs in hippocampalen Neuronen in Kulturen und in Schnitten. NMDA-Rezeptoren waren weniger empfindlich als alpha7 nAChRs gegenüber KYNA. Die IC(50)-Werte für die durch KYNA induzierte Blockade von NMDA-Rezeptoren in Abwesenheit und Anwesenheit von Glycin (10 Mikrom) betrugen etwa 15 bzw. 235 Mikrom. Eine verlängerte (3 Tage) Exposition kultivierter hippocampaler Neuronen gegenüber KYNA erhöhte ihre nikotinische Empfindlichkeit, anscheinend durch eine Erhöhung der alpha4beta2 nAChR-Expression. Darüber hinaus führte eine wiederholte systemische Behandlung von Ratten mit Nikotin, bestimmt durch HPLC mit Fluoreszenzdetektion, zu einer vorübergehenden Reduktion, gefolgt von einem Anstieg der KYNA-Spiegel im Gehirn. Diese Ergebnisse zeigen, dass nAChRs Ziele für KYNA sind und deuten auf eine funktionell signifikante Wechselwirkung zwischen dem nikotinischen cholinergen System und dem Kynureninweg im Gehirn hin.