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LPS-aktivierte Makrophagen erfahren einen metabolischen Wechsel von der Abhängigkeit von in Mitochondrien produzierten ATP hin zur Reliance auf aerobe Glykolyse, wobei PKM2 ein entscheidender Faktor ist. Hier zeigen wir, dass PKM2 ein physiologisches Substrat von SIRT5 ist und dass die von SIRT5 regulierte Hypersuccinylierung die Pyruvatkinaseaktivität von PKM2 hemmt, indem sie ihren Tetramer-Dimer-Übergang fördert. Darüber hinaus fördert eine succinylierungs-mimetische PKM2 K311E-Mutation die nukleare Akkumulation und erhöht die Protein-Kinase-Aktivität. Ferner zeigen wir, dass die SIRT5-abhängige Succinylierung den Eintritt von PKM2 in den Zellkern fördert, wo ein Komplex aus PKM2-HIF1α am Promotor des IL-1β-Gens in LPS-stimulierten Makrophagen gebildet wird. Die Aktivierung von PKM2 mit TEPP-46 mindert die Sirt5-Mangel-induzierte IL-1β-Hochregulierung in LPS-stimulierten Makrophagen. Schließlich stellen wir fest, dass Sirt5-defiziente Mäuse anfälliger für DSS-induzierte Kolitis sind, was mit der durch Sirt5-Mangel hervorgerufenen Hypersuccinylierung von PKM2 und erhöhten IL-1β-Produktion verbunden ist. Zusammenfassend offenbaren unsere Ergebnisse einen Mechanismus, durch den SIRT5 die proinflammatorische Antwort in Makrophagen teilweise durch die Regulierung der Succinylierung, Aktivität und Funktion von PKM2 unterdrückt.
Wang et al. (Thu,) haben diese Frage untersucht.