Der Splicing-Regulator Rbfox2 ist sowohl für die Entwicklung des Kleinhirns als auch für die reife motorische Funktion erforderlich

Die Rbfox-Proteine (Rbfox1, Rbfox2 und Rbfox3) regulieren das alternative Splicing vieler wichtiger neuronaler Transkripte und wurden mit einer Vielzahl neurologischer Störungen in Verbindung gebracht. Ihre Rollen in der Gehirnentwicklung und -funktion sind jedoch nicht gut verstanden, zum Teil wegen der Redundanz in ihren Aktivitäten. Hier zeigen wir, dass, im Gegensatz zur Löschung von Rbfox1, die zns-spezifische Löschung von Rbfox2 die Entwicklung des Kleinhirns stört. Eine genomweite Analyse von Rbfox2(-/-) Gehirn-RNA identifiziert zahlreiche Splicing-Veränderungen, die Proteine betreffen, die sowohl für die Gehirnentwicklung als auch für die reife neuronale Funktion wichtig sind. Um Entwicklungsdefekte von Veränderungen in der Physiologie reifer Zellen zu trennen, wurden Rbfox1 und Rbfox2 aus reifen Purkinje-Zellen gelöscht, was zu hochgradig unregelmäßigem Feuern führte. Bemerkenswert ist, dass die Scn8a-mRNA, die den Na(v)1.6-Natriumkanal kodiert, einen Schlüsselmediator der Purkinje-Zellen-Pacemaker, in RbFox2- und Rbfox1-Mutantenhirnen unsachgemäß gespliced ist, was zu einer stark reduzierten Proteinexpression führt. Somit kontrolliert das Rbfox2-Protein ein posttranskriptionelles Programm, das für eine ordnungsgemäße Gehirnentwicklung erforderlich ist. Rbfox2 ist anschließend zusammen mit Rbfox1 erforderlich, um die reife neuronale Physiologie, speziell das Pacemaking der Purkinje-Zellen, durch ihre gemeinsame Kontrolle des Splicings von Natriumkanaltranskripten aufrechtzuerhalten.