Verlust der konservierten Selbstregulierung von Gsdma3 verursacht Autophagie und Zelltod

Gasdermin A3 (Gsdma3) wurde ursprünglich in Verbindung mit einem Haarausfall-Phänotyp bei Mausmutanten identifiziert. Unsere vorherige Studie zeigte, dass AE-Mutantenmäuse mit einer Y344H-Substitution im C-terminalen Domän von Gsdma3 eine entzündungsabhängige Alopezie und Exkoriationen aufweisen Zhou et al. (2012) Am. J. Pathol. 180, 763-774. Interessanterweise zeigten die neu erzeugten Nullmutanten von Gsdma3-Mäusen keine Hautdysmorphologie, was darauf hinweist, dass Gsdma3 für die Differenzierung epidermaler Zellen und die Aufrechterhaltung des Haarzyklus unter normalen physiologischen Bedingungen nicht essentiell ist. Konsistent zeigten humanen embryonalen Nierenzellen (HEK)293 und HaCaT-Zellen, die mit Wildtyp (WT) Gsdma3 transfiziert wurden, keine abnormen Morphologien. Allerdings induzierte die Gsdma3 Y344H-Mutation Autophagie. Die N-terminale Domäne von Gsdma3, nicht aber die C-terminale Domäne, zeigte eine ähnliche pro-autophagische Aktivität. Die durch das Gsdma3 Y344H mutante Protein und die N-terminale Domäne induzierte Autophagie war mit Mitochondrienassoziiert und ROS-Generierung verknüpft. Die Ko-Expression der C-terminalen Domäne kehrte die durch die N-terminale Domäne induzierte Autophagie um. Zudem konnte die C-terminale Domäne gemeinsam mit der N-terminalen Domäne präzipitiert werden. Diese Daten deuten darauf hin, dass die potenzielle pro-autophagische Aktivität des WT Gsdma3-Proteins durch einen intramolekularen Inhibitionsmechanismus unterdrückt wird. Studien zu anderen Mitgliedern der GSDM-Familie legen nahe, dass dieser Mechanismus in mehreren Unterfamilien konserviert ist.