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Protein-Arginin-Deiminasen (PADs) katalysieren die posttranslationalen Hydrolyse von Arginin-Resten zur Bildung von Citrullin. Diese einst obskure Modifikation spielt mittlerweile eine Schlüsselrolle in der Ätiologie mehrerer Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Lupus und Colitis ulcerosa) und in einigen Krebsformen. Unter den fünf menschlichen PADs (PAD1, -2, -3, -4 und -6) ist unklar, welches Isoenzym zur Krankheitsentstehung beiträgt. Im Hinblick auf die Identifizierung potenter, selektiver und bioverfügbarer PAD-Inhibitoren, die zur Aufklärung der spezifischen Rollen jedes Isoenzyms verwendet werden können, beschreiben wir Tetrazol-Analoga als geeignete Rückgrat-Ami bond- Bioisosteres für den Eltern- pan PAD-Inhibitor Cl-Amidine. Diese Tetrazol-basierten Analoga sind hochpotent und zeigen Selektivität gegenüber bestimmten Isoenzymen. Wichtig ist, dass eine der Verbindungen, Biphenyl-Tetrazol-tert-Butyl Cl-Amidine (Verbindung 13), eine erhöhte Zellabtötung in einer PAD4-exprimierenden Osteosarkom-Knochenmark (U2OS)- Zelllinie zeigt und auch die Bildung von neutrophilen extrazellulären Fallen blockieren kann. Diese Bioisosteres stellen einen wichtigen Schritt in unseren Bemühungen dar, stabile, bioverfügbare und selektive Inhibitoren für die PADs zu entwickeln.
Subramanian et al. (Mon,) haben diese Frage untersucht.