Lipopolisaccharid-induzierte Entzündung verschärft die Tau-Pathologie über einen Cyclin-abhängigen Kinase 5-vermittelten Weg in einem transgenen Modell der Alzheimer-Krankheit

Entzündung ist ein kritischer Bestandteil der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD). Obwohl sie nicht der Auslöser dieser Erkrankung ist, spielt die Entzündung dennoch eine entscheidende Rolle als treibende Kraft, die die Neuropathologie modulieren kann. Hier charakterisierten wir den zeitlichen Verlauf der Aktivierung von Mikroglia im Gehirn eines transgenen Modells der AD (3xTg-AD) und erkannten ihre Beziehung zur Plaque- und Tangle-Pathologie. Wir fanden heraus, dass Mikroglia auf progressive und altersabhängige Weise aktiviert wurden, und diese Aktivierung korrelierte mit dem Auftreten von fibrillärem Amyloidbeta-Peptid-Plaque-Akkumulation und Tau-Hyperphosphorylierung. Um zu bestimmen, ob die Mikroglia-Aktivierung die Pathologie verschärfen kann, setzten wir junge 3xTg-AD-Mäuse Lipopolysaccharid (LPS) aus, einen bekannten Induktor von ZNS-Entzündungen. Obwohl die Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins unbeeinflusst schien, fanden wir heraus, dass LPS die Tau-Hyperphosphorylierung an spezifischen Stellen signifikant induzierte, die durch die Aktivierung von Cyclin-abhängiger Kinase 5 (cdk5) über die erhöhte Bildung des p25-Fragments vermittelt wurden. Wir zeigen ferner, dass die Verabreichung von Roscovitine, einem selektiven und potenten Inhibitor von cdk5, die LPS-induzierte Tau-Phosphorylierung im Hippocampus deutlich blockierte. Daher demonstriert diese Studie eindeutig, dass die Aktivierung von Mikroglia zentrale neuropathologische Merkmale wie die Tangle-Bildung verschärft.