Erweiterung der klinischen Indikationen für die α1-Antitrypsin-Therapie

α(1)-Antitrypsin (AAT) ist ein zirkulierender Serenproteaseinhibitor mit einem Molekulargewicht von 52 kDa. Die Produktion von AAT durch die Leber hält zirkulierende Werte von 0,9-1,75 mg/mL aufrecht. Während akuter Phasenreaktionen steigen die zirkulierenden AAT-Spiegel um mehr als das Vierfache an. Bei Personen mit einer von mehreren erblichen Mutationen in AAT erhöhen niedrige zirkulierende Werte das Risiko für lungenspezifische, leberspezifische und pankreatische destruktive Erkrankungen, insbesondere Emphysem. Diese Personen erhalten lebenslange wöchentliche Infusionen von humanem plasma-abgeleitetem AAT. Eine zunehmende Anzahl von Beweisen deutet darauf hin, dass AAT nicht nur die Fähigkeit besitzt, Serinproteasen wie Elastase und Proteinase-3 (PR-3) zu hemmen, sondern auch entzündungshemmende und gewebeschützende Effekte unabhängig von der Proteasehemmung zeigt. AAT modifiziert die Reifung von dendritischen Zellen und fördert die Differenzierung von T-Regulatorzellen, induziert die Freisetzung des Interleukin (IL)-1-Rezeptor-Antagonisten und von IL-10, schützt verschiedene Zelltypen vor dem Zelltod, hemmt die Aktivität von Caspasen-1 und -3 und hemmt die Produktion und Aktivität von IL-1. Wichtig ist, dass AAT im Gegensatz zu klassischen Immunsuppressiva ungehinderte isolierte T-Lymphozytenantworten zulässt. Auf der Grundlage von präklinischen und klinischen Studien könnte die AAT-Therapie für nicht-defiziente Personen das Fortschreiten von Krankheiten wie Typ-1- und Typ-2-Diabetes, akutem Myokardinfarkt, rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen, Mukoviszidose, Transplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Krankheit und Multipler Sklerose beeinträchtigen. AAT scheint auch antibakteriell zu wirken und ist ein Hemmstoff viraler Infektionen, wie Influenza und dem humanen Immunschwächevirus (HIV), und wird derzeit in klinischen Studien für Typ-1-Diabetes, Mukoviszidose und Graft-versus-Host-Krankheit evaluiert. Somit scheint die AAT-Therapie sich von einer Ersatztherapie zu einer sicheren und potenziellen Behandlung für ein breites Spektrum entzündlicher und immunvermittelter Erkrankungen entwickelt zu haben.