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Der erythropoietin-produzierende Hepatom-Rezeptor A2 (EphA2) gehört zur Eph-Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen. EphA2 ist stark mit der Bildung vieler solider Tumoren korreliert und wurde mit der Dysregulation von Signalwegen in Verbindung gebracht, die die Proliferation, Migration und Invasion von Tumorzellen sowie die Angiogenese fördern. Die Deregulierung des Wnt-Signalisierungswegs ist an vielen Formen von menschlichen Krankheiten, einschließlich Magenkrebs, beteiligt. Wir berichteten zuvor, dass EphA2 den epithelial-mesenchymalen Übergang durch Wnt/β-Catenin-Signalisierung im Magenkrebs fördert. Hier präsentieren wir einen neuartigen Mechanismus, durch den EphA2 die Wnt/β-Catenin-Signalisierung reguliert. EphA2 fungiert als Rezeptor für Wnt-Liganden und rekruitiert Axin1 zur Plasmamembran, indem es direkt Dvl2 bindet. Die Interaktion zwischen EphA2-Dvl2/Axin1 wurde durch die Behandlung mit Wnt3a verstärkt, was darauf hindeutet, dass EphA2 als funktioneller Rezeptor für den Wnt/β-Catenin-Weg wirkt und eine entscheidende Rolle in der nachgeschalteten Signalübertragung spielt. Wir zeigten, dass Dvl2 die EphA2-Axin1-Interaktion vermittelt, indem es an die Tyrosinkinase-Domäne von EphA2 bindet. Wir schlagen vor, dass EphA2/Dvl2/Axin1 einen Komplex bildet, der den β-Catenin-Zerstörungskomplex destabilisiert und es β-Catenin ermöglicht, in den Zellkern zu translozieren und die Transkription von c-MYC, dem primären Zielgen der Wnt-Signalisierung, zu initiieren. Interessanterweise könnte c-MYC direkt an den Promotor von EphA2 und Wnt1 binden, um deren Transkription zu verstärken. Der gesamte Prozess bildete eine EphA2-vermittelte Vorwärtsschleife. Ein kleiner molekularer Inhibitor von EphA2 hemmte die Proliferation von Magenkrebs in vitro und in vivo, einschließlich von patientenabgeleiteten Xenograft-Modellen des Magenkrebses. Somit identifizieren unsere Daten EphA2 als einen hervorragenden Kandidaten für die Therapie von Magenkrebs.
Qiu et al. (Mon,) untersuchten diese Frage.