Entschlüsselung des allosterischen Mechanismus von vier krebsbezogenen Mutationen bei der Störung der p53-DNA-Interaktion

Das p53-Protein spielt aktive Rollen in der physiologischen Regulation des Zellzyklus sowie in der Krebsentwicklung. In mehr als der Hälfte der menschlichen Krebse wird das Protein durch Mutationen inaktiviert, die hauptsächlich in seiner DNA-Bindungsdomäne (DBD) lokalisiert sind, und einige Mutationen, die sich im β-Sandwich-Bereich der DBD befinden, sollen die Bindungsaffinitäten von p53 an DNA verringern. Um die langreichweitige Korrelation zwischen p53 β-Sandwich und DNA sowie den allosterischen Mechanismus der β-Sandwich-Mutationen bei der Störung der p53-DNA-Interaktionen zu verstehen, identifizieren wir zunächst drei Regionen mit einer starken Korrelation zu DNA basierend auf Mikrosekunden-Molekulardynamik (MD)-Simulationen des Wildtyp-p53-DNA-Komplexes, und führen dann mehrere MD-Simulationen an vier krebsbezogenen Mutanten L145Q, P151S, Y220C und G266R durch, die sich in diesen drei Regionen befinden. Unsere Simulationen zeigen, dass diese Mutationen allosterisch die strukturelle Stabilität der DNA-Bindungsrinne in p53 destabilisieren und die p53-DNA-Interaktionen stören. Netzwerkanalysen zeigen optimale Korrelationspfade, über die das durch Mutation induzierte allosterische Signal zur DNA gelangt, sowie die Störungseffekte dieser Mutationen auf die globale Konnektivität und dynamische Korrelation des p53-DNA-Komplexes. Diese Arbeit ebnet den Weg für ein tieferes Verständnis des durch Mutationen induzierten Verlustes der DNA-Erkennungsfähigkeit von p53 und des pathologischen Mechanismus der Krebsentwicklung.