FASN-Inhibition und Taxan-Behandlung kombinieren sich, um die antitumorale Wirksamkeit in verschiedenen Xenograft-Tumormodellen durch Störung der Tubulin-Palmitoylierung und der Mikrostrukturorganisation sowie durch FASN-Inhibition-vermittelte Effekte auf onkogene Signalgebung und Genexpression zu verbessern.

Palmitat, das enzymatische Produkt von FASN, und palmitat-derived Lipide unterstützen den Zellstoffwechsel, die Membranarchitektur, die Proteinlokalisierung und die intrazelluläre Signalübertragung. Tubuline gehören zu den vielen Proteinen, die posttranslational durch Acylierung mit Palmitat modifiziert werden. Wir zeigen, dass die FASN-Inhibition mit TVB-3166 oder TVB-3664 die Tubulin-Palmitoylierung und die mRNA-Expression signifikant reduziert. Die gestörte Mikrostrukturorganisation in Tumorzellen ist eine weitere Folge der FASN-Inhibition. Die Kombination von FASN-Inhibition und Taxan-Behandlung verstärkt die Hemmung des in vitro Tumorzellwachstums im Vergleich zur Behandlung mit jedem Wirkstoff allein. In Studien zu Xenograft-Tumoren in Lunge, Eierstock, Prostata und Bauchspeicheldrüse kombinieren FASN-Inhibition und Paclitaxel oder Docetaxel, um das Wachstum des Xenograft-Tumors mit signifikant verbesserter antitumoraler Aktivität zu hemmen. Tumorrückbildung wurde in 3 von 6 Xenograft-Tumormodellen beobachtet. Die FASN-Inhibition beeinflusst nicht die zelluläre Taxankonzentration in vitro. Unsere Daten deuten auf einen Mechanismus der verstärkten antitumoralen Aktivität der Kombination von FASN- und Taxanmedikamenten hin, die die Hemmung der Tubulin-Palmitoylierung und die Störung der Mikrostrukturorganisation in Tumorzellen umfasst, sowie auf eine Sensibilisierung der Tumorzellen für die Effekte der FASN-Inhibition, die Veränderungen der Genexpression und die Hemmung von β-Catenin umfassen. Zusammen unterstützen die Ergebnisse stark die Untersuchung von kombinierter FASN-Inhibition und Taxan-Behandlung als Therapie für eine Vielzahl menschlicher Krebserkrankungen.