LXR reguliert direkt die Glycosphingolipid-Synthese und beeinflusst die Funktion von menschlichen CD4+ T-Zellen

T-Zellen und ihre Rolle bei der Kontrolle von Plasmamembranlipiden (Glycosphingolipiden und Cholesterin), die die T-Zell-Immun-Signalübertragung und Funktion stark beeinflussen. entscheidend identifizierten wir das Enzym zur Glycosphingolipid-Biosynthese, die Glucosylceramid-Synthase, als direktes transkriptionales Ziel von LXR. Die Aktivierung von LXR durch den Agonisten GW3965 oder endogene Oxysterol-Liganden veränderte signifikant das Verhältnis von Glycosphingolipid zu Cholesterin in der Plasmamembran, indem die Glycosphingolipid-Spiegel erhöht und Cholesterin reduziert wurden. Folglich senkte die Aktivierung von LXR die Lipidordnung (Stabilität) der Plasmamembran, und ein LXR-Antagonist konnte diesen Effekt blockieren. Die LXR-Stimulation reduzierte auch die Lipidordnung an der Immun-Synapse und beschleunigte die Aktivierung proximaler T-Zell-Signalproteine. Letztendlich dämpfte die Aktivierung von LXR die proinflammatorische T-Zell-Funktion. Schließlich hatten regulatorische T-Zellen im Vergleich zu respondienden T-Zellen ein distinct Muster der LXR-Zielgenexpression, das mit einer reduzierten Lipidordnung korrelierte. Dies deutet darauf hin, dass der durch LXR gesteuerte Lipidstoffwechsel zur funktionalen Spezialisierung dieser T-Zell-Subtypen beitragen könnte. Alles in allem berichten wir über einen Wirkungsmechanismus für LXR in T-Zellen, der die Regulation des Glycosphingolipid- und Cholesterinstoffwechsels umfasst und dessen Relevanz bei der Modulation der T-Zell-Funktion demonstriert.