Das Kohlenhydrat an FcγRIIIa Asn-162

FcgammaRIIIa spielt eine herausragende Rolle bei der Eliminierung von Tumorzellen durch antikörperbasierte Krebstherapien. Nicht-fukosyliertes, bifurkatives IgG bindet diesen Rezeptor mit erhöhter Affinität und löst FcgammaRIII-vermittelte Effektorfunktionen effizienter aus als native, fukosylierte Antikörper. In dieser Studie wurde der Beitrag der Kohlenhydrate beider Bindungspartner zur Stärke des Komplexes analysiert. Die Glycoengineering des Antikörpers erhöhte die Affinität zu zwei polymorphen Formen des löslichen menschlichen FcgammaRIIIa (um bis zu 50-fach), beeinflusste jedoch nicht die Bindung an den inhibitorischen FcgammaRIIb-Rezeptor. Während das Fehlen des Kohlenhydrats an Asn-162 von FcgammaRIIIa die Affinität für natives IgG erhöhte, vermutlich aufgrund der Entfernung der sterischen Behinderung, die durch die voluminösen Zucker verursacht wird, verringerte es unerwartet die Affinität für glycoengineered (GE) Antikörper um mehr als einen Größenordnungsfaktor und brachte die Affinität auf das gleiche Niveau wie bei nativem IgG. Wir schließen daraus, dass die hohe Affinität zwischen GE-Antikörpern und FcgammaRIII durch produktive Wechselwirkungen vermittelt wird, die zwischen dem Kohlenhydrat des Rezeptors, das an Asn-162 befestigt ist, und Bereichen des Fc gebildet werden, die nur zugänglich sind, wenn es nicht fukosyliert ist. Da FcgammaRIIIa und FcgammaRIIIb die einzigen menschlichen Fcgamma-Rezeptoren sind, die an dieser Position glykosyliert sind, erklären die vorgeschlagenen Wechselwirkungen die beobachtete selektive Affinitätssteigerung von GE-Antikörpern nur für diese Rezeptoren. Darüber hinaus prognostizieren wir aus unserem Strukturmodell, dass nur einer der beiden Fc-Fucose-Reste fehlen muss, um die Bindungsaffinität zu FcgammaRIII zu erhöhen. Diese Informationen können für das Design neuer Antikörper mit veränderter Fc-Rezeptor-Bindungsaffinität und verbessertem therapeutischem Potenzial genutzt werden.