De-Risking von Bio-Therapeutika bei möglichen Arzneimittelinteraktionen mit cryopreserving menschlichen Hepatozyten

Entzündliche Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Psoriasis sind gekennzeichnet durch erhöhte Spiegel zirkulierender Zytokine, die eine wichtige Rolle bei der Modulation des Krankheitszustands spielen. Mehrere vermarktete Bio-Therapeutika zielen auf Zytokine ab und sind effektive Behandlungsstrategien. Frühere In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Zytokine sowohl direkte als auch indirekte Auswirkungen auf die Spiegel von Arzneimittelmetabolisierenden Enzymen in der Leber haben können. Nur wenige Studien haben Modelle charakterisiert, um das Risiko potenzieller Arzneimittelinteraktionen zu bewerten, die durch Veränderungen der Zytokinspiegel vermittelt werden könnten. In den vorliegenden Studien wurde das Potenzial von drei Zytokinen (IL-2, IL-6 und TNF-α) zur Modulation der Genexpression und Aktivität der wichtigsten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzyme (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) in cryopreserving menschlichen Hepatozyten (CHH) untersucht. Es traten signifikante Abnahmen der Aktivität aller 6 CYP-Isoformen in Hepatozyten auf, die mit TNF-α oder IL-6 inkubiert wurden (17-85 % und 22-76 % der unbehandelten Kontrollwerte, jeweils). TNF-α regulierte die Genexpression von CYP1A2, 2D6 und 3A4 nur nach unten, während IL-6 die Genexpression aller getesteten CYP-Isoformen bis auf 2D6 nach unten regulierte. IL-2 hatte nur milde Effekte auf die CYP-Aktivität und die mRNA-Spiegel der untersuchten Isoformen. In CHH, die TNF-α ausgesetzt waren, waren Veränderungen der CYP-Aktivität nicht immer von Veränderungen der Genexpression für drei der untersuchten CYP-Isoformen begleitet. Diese Studien heben mehrere potenzielle Fallstricke bei der Verwendung isolierter menschlicher Hepatozyten zur Bestimmung von Arzneimittelinteraktionen durch Bio-Therapeutika hervor, einschließlich des Fehlens einer Korrelation zwischen mRNA- und Aktivitätsmessungen für einige CYP-Isoformen bei Verwendung von Einzelzeitpunktbestimmungen und der Eignung des Modells für indirekt wirkende Zytokine und Zytokinmodulatoren.