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Verschiedene Formen der akuten Nierenschädigung (AKI) wurden mit Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) in Verbindung gebracht; dazu gehören AKI, die durch Acetaminophen, Antibiotika, Cisplatin und Röntgenkontrastmittel verursacht werden. Tunicamycin (TM) ist ein nucleosidisches Antibiotikum, das bekannt dafür ist, ER-Stress zu induzieren, und wird häufig als Induktor von AKI verwendet. 4-Phenylbutyrat (4-PBA) ist eine von der FDA zugelassene Substanz, die bei Kindern mit Harnstoffzyklusstörungen eingesetzt wird. 4-PBA wirkt als ER-Stress-Inhibitor, indem es die Proteinfaltung auf molekularer Ebene unterstützt und die Aggregation von fehlgefalteten Proteinen verhindert. Das Hauptziel dieser Studie war es zu bestimmen, ob 4-PBA vor AKI schützen könnte, die durch ER-Stress verursacht wird, wie im TM-Modell typifiziert, und welche Mechanismen für den Schutz von 4-PBA verantwortlich sind. C57BL/6-Mäuse wurden mit Kochsalzlösung, TM oder TM plus 4-PBA behandelt. 4-PBA schützte teilweise das anatomische Segment, das am anfälligsten für Schäden ist, den äußeren Medullastrang, vor TM-induzierter AKI. In vitro zeigte die Arbeit, dass 4-PBA menschliche proximale Tubuluszellen vor Apoptose und TM-induzierter CHOP-Expression, einem induzierbaren pro-apoptotischen Gen des ER-Stresses, schützte. Darüber hinaus fanden immunfluoreszenzielle Färbungen im Tiermodell einen ähnlichen Schutz durch 4-PBA vor der nuklearen Translokation von CHOP im tubulären Epithel der Medulla. Dies ging einher mit einer Verringerung von Apoptose und GRP78-Expression. CHOP(-/-)-Mäuse waren vor TM-induzierter AKI geschützt. Die schützenden Effekte von 4-PBA erstreckten sich auf die ultrastrukturelle Integrität der proximalen Tubuluszellen in der äußeren Medulla. Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass 4-PBA als ER-Stress-Inhibitor wirkt, um die Niere teilweise vor TM-induzierter AKI durch die Repression der ER-Stress-induzierten CHOP-Expression zu schützen.
Carlisle et al. (Mittwoch) untersuchten diese Frage.