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Immunostimulanzien stellen eine aufkommende Klasse von Medikamenten zur Behandlung von Infektionskrankheiten und Krebs dar. CpG-Oligonukleotide und Imiquimod, prototypische Medikamente dieser Kategorie, sind jetzt bekannt dafür, dendritische Zellen (DCs) zu aktivieren. Hier berichten wir über die Entwicklung eines hochsensitiven, unvoreingenommenen funktionalen Screens zur Erkennung von DC-stimulierenden Signalen. Da die mRNA-Expression von Interleukin-1beta (IL-1beta) eng mit der Aktivierung von DCs verbunden ist, haben wir DCs so konstruiert, dass sie stabil ein fluoreszierendes Markergen unter der Kontrolle des IL-1beta-Promotors exprimieren. Durch das Screening von etwa 3000 Verbindungen mit dem resultierenden DC-Biosensor-Klon identifizierten wir die DC-stimulierenden Potenziale von Topoisomerase-I-Inhibitoren (Camptothecin-Derivate) und mikrotubulusdepolymerisierenden Medikamenten (Colchicin und Podophyllotoxin). Als Antwort auf die Behandlung mit jedem Wirkstoff zeigten Knochenmark-abgeleitete DC-Präparationen charakteristische phänotypische und/oder funktionale Veränderungen, die mit der Aktivierung von DCs verbunden sind. Alle diese Wirkstoffe führten ebenfalls zur Aktivierung des Nuklearfaktors kappaB (NFkappaB) in DCs, was auf einen gemeinsamen pharmakologischen Wirkmechanismus hindeutet. Darüber hinaus induzierte lokal verabreichtes Colchicin eine in situ-Reifung und Migration von DCs und verstärkte sowohl humorale als auch zelluläre Immunantworten. Diese Ergebnisse unterstützen die praktische Nützlichkeit des DC-basierten Biosensorsystems zur Entdeckung neuartiger DC-zielgerichteter Immunstimulanzien und enthüllen zuvor unerkannte (und völlig unerwartete) pharmakologische Aktivitäten mehrerer Medikamente, die häufig zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt werden.
Mizumoto et al. (Fr,) haben diese Frage untersucht.