Kombinationen von PARP-Inhibitoren mit Temozolomid fördern die PARP1-Fangung und Apoptose bei Ewing-Sarkom

Ewing-Sarkom ist ein bösartiger pädiatrischer Knochentumor mit einer schlechten Prognose für Patienten mit metastasierter oder rezidivierter Erkrankung. Ewing-Sarkom-Zellen sind akut hypersensibel gegenüber der Hemmung von Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP), was in klinischen Studien untersucht wird, obwohl der Mechanismus der Hypersensibilität nicht direkt behandelt wurde. PARP-Inhibitoren haben Wirksamkeit bei Tumoren mit BRCA1/2-Mutationen, die einen Defekt in der DNA-Doppelstrangbruch (DSB)-Reparatur durch homologe Rekombination (HR) hervorrufen. Dies führt zu einer Abhängigkeit von PARP1/2 aufgrund ihrer Funktion in der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen (SSB). PARP-Inhibitoren sind auch zytotoxisch, indem sie die auto-PARylierung von PARP1/2 hemmen und die Freisetzung von PARP1/2 aus Substrat-DNA blockieren. Hier zeigen wir, dass die Sensitivität gegenüber PARP-Inhibitoren in Ewing-Sarkom-Zellen nicht durch einen offensichtlichen Defekt in der DNA-Reparatur durch HR verursacht wird, sondern durch Hypersensibilität gegenüber gefangenen PARP1-DNA-Komplexen. Dies führt zu einer Ansammlung von DNA-Schäden während der Replikation, was letztendlich zur Apoptose führt. Wir zeigen auch, dass die Aktivität von PARP-Inhibitoren durch Temozolomid in Ewing-Sarkom-Zellen potenziert wird und mit einer erhöhten Fangung von PARP1-DNA-Komplexen assoziiert ist. Darüber hinaus identifizieren wir durch die Analyse großangelegter Datensätze zur Arzneimittelempfindlichkeit eine Untergruppe von Gliom-, Neuroblastom- und Melanomzelllinien als hypersensibel gegenüber der Kombination von Temozolomid und PARP-Hemmung, was möglicherweise neue Wege für therapeutische Interventionen identifiziert. Diese Daten bieten Einblicke in die antikrebswirksame Aktivität von PARP-Inhibitoren mit Implikationen für das Design von Behandlungen für Ewing-Sarkom-Patienten mit PARP-Inhibitoren.